[发明专利]一种盐酸苯海索的合成方法

说明书

本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，属于药品合成领域，本发明先将镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷混合搅拌至反应引发，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液，保温回流反应后加入苯丙酮哌啶盐酸盐，通过后续处理等步骤收集得盐酸苯海索粗品，通过混合溶剂提纯后得到苯海索。本发明碘乙烷和氯代环己烷等原料制备盐酸苯海索，更有利于盐酸苯海索收率的提高、选甲基四氢呋喃作为反应溶剂，不仅安全性更高，且相比于传统的醚类溶剂，更有利于促进盐酸苯海索产率的提高，选用异丙醇和丙酮作为混合溶剂，更有利于盐酸苯海索纯度的提高，且降低盐酸苯海索的溶解损失率，从而有利于进一步提高盐酸苯海索的收率。

技术领域

本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法。

背景技术

盐酸苯海索的化学名称为1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状，但是现有的盐酸苯海索的制备工艺一直采用的是先制备中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，苯丙酮哌啶盐酸盐与格氏试剂聚合制成盐酸苯海索，而现有的盐酸苯海索的制备工艺中采用的格氏试剂都是采用的乙醚作为反应溶剂，但是乙醚的性质易挥发，具有较强的麻醉性，同时乙醚易燃，生产安全系数低。常见的醚类溶剂大多存在着和乙醚相似的物理性质及毒性。

盐酸苯海索结构式为：为白色轻质结晶性粉末；无臭，味微苦，后有刺痛麻痹感。溶于甲醇；在乙醇或氯仿中溶解，在水中微溶

其中，在CN201010566438.8盐酸苯海索的制备方法中以镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片为A，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃；再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，起水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃。

目前常见的盐酸苯海索中，大多采用碘片进行格氏反应，而碘片活性大，危险系数大，不仅反应难以控制，影响收率，而且反应后的碘废水处理比较复杂。

在“CN201410310843.1一种盐酸苯海索的制备方法”中向反应瓶中加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5-10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应。其中采用溴乙烷参与格氏反应，其虽然可以解决碘片带来的反应问题，但最终收率较低，不利于工业化生成。

因此，如何提供一种盐酸苯海索的合成方法，既能解决传统碘片生产带来的不利问题，还能有效提高反应收率，提高精品纯度，是本发明所要解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，解决了传统工艺中收率低，纯度难以进一步提高的问题。

盐酸苯海索的具体合成步骤为：

(1)向干燥洁净的反应釜中投入镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷，盖好反应釜投料口盖，搅拌至反应引发，引发时间25～40min。

进一步，氯代环己烷、镁片、甲基四氢呋喃、碘乙烷的质量比为1：1.5～2.0：10：0.3～0.6。

(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应60～80min；

进一步，氯代环己烷和甲基四氢呋喃的质量比为1:0.8～1.0；步骤(2)的氯代环己烷与步骤(1)的氯代环己烷7～10：1。

(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在60～75℃之间保温回流100～120min，保温结束后加入带水甲基四氢呋喃，引水解作用，并冷却至室温，然后慢慢升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；