[发明专利]EGFR抑制剂的纯化方法

说明书

本发明涉及EGFR抑制剂的纯化方法。进一步地，涉及式(I)化合物的纯化方法，具体地，将式(I)化合物与溶剂A混合，加热溶解后直接析晶，或加入溶剂B后再析晶，其中，溶剂A为2‑甲基四氢呋喃，溶剂B选自正庚烷、正己烷、戊烷中的一种或几种。本发明方法所得产物纯度好、收率高、工艺操作简单，并能够显著降低式(II)所示的二聚体杂质残留，保障用药安全。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种EGFR抑制剂的纯化方法。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。

江苏豪森药业股份有限公司在专利PCT/CN2015/091189中开发出了一种小分子EGFR抑制剂式(I)化合物，化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：

其获得的式(I)化合物收率低，步骤操作繁琐，处理周期长，而且申请人在研究中发现，制备式(I)所示化合物时会有大量式(II)所示的二聚体杂质残留，并且难以去除，二聚体杂质结构如下所示：

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备式(I)化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱的方法，本发明的技术方案是通过如下方式实现的：

式(I)化合物的纯化方法，

所述方法包括以下步骤：

(1)将式(I)化合物与溶剂A混合，加热溶解；

(2)任选地，在步骤(1)之后加入溶剂B；

(3)在步骤(1)或(2)之后，析晶。

其中，溶剂A为2-甲基四氢呋喃，溶剂B选自正庚烷、正己烷、戊烷中的一种或几种。

进一步地，所述溶剂B选自正庚烷、正己烷或戊烷。

更进一步地，所述溶剂B选自正庚烷或正己烷。

进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)选自1:2～1:8。

更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)选自1:3～1:6。

更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)为1:3.5。

更进一步地，所述式(I)化合物与溶剂A的质量体积比(g/ml)为1:5。

进一步地，所述式(I)化合物与溶剂B的质量体积比(g/ml)选自1:2～1:8。