[发明专利]一种含尼达尼布的吸入液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含尼达尼布的吸入液，包含尼达尼布或其盐、辅料和溶剂，所述辅料包括pH调节缓冲剂、金属离子螯合剂、稳定剂和渗透压调节剂，本发明还公开了该吸入液的制备方法。本发明提供的尼达尼布吸入液能够有效提高治疗IPF疗效、降低不良反应的吸入液。联合雾化器使用，经雾化吸入后直接作用于肺部，提高了尼达尼布治疗IPF的疗效；同时避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，降低了药物的不良反应。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含尼达尼布的吸入液及其制备方法。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种罕见的原因不明的破坏性疾病，以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征，其最终导致患者呼吸衰竭而死亡。IPF预后不良，患者的中位生存期为2-3年，5年生存率低于30％，比大多数癌症(如白血病，乳腺癌，结肠癌，子宫癌和肾癌)的生存率都低。60％患者直接死于IPF，主要死亡原因包括IPF的急性恶化、急性冠状动脉、充血性心力衰竭、肺癌、感染和静脉血栓栓塞性疾病。IPF在全球范围内均有发生，且不分种族和性别，其自然病程变异较大，且无法预估。IPF虽为罕见病(发病率约14～43/10万)，但近些年其发病率呈增加趋势。IPF的发病与患者年龄密切相关，75岁以上老年人IPF的发病率是35岁以下人群的100倍，男性发病率高于女性。IPF累及全球约300万人，美国约13万人。

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)：血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα、β)、成纤维细胞生长因子受体1-3(FGFR1-3)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)及Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)，其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶(nRTK)：Lck、Lyn和Src激酶。

目前，市场上的尼达尼布大多数为口服制剂，但该制剂经胃肠道吸收降解后，生物利用度较低，且会引发一系列的副作用，诸如胃肠道反应腹泻、恶心、呕吐等，肝胆疾病如肝酶升高、血小板减少等。

专利CN109758437A公开了一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂，主要包括以下成分：尼达尼布或其盐、脂质、磷脂和等渗剂，该专利制备工艺繁杂，需先分别制备空白脂质体和尼达尼布储备液，再进行尼达尼布的包封，生产过程需保证药品的包封率，稳定性放置过程中需保证产品的泄漏率。

发明内容

本发明的目的是提供一种含尼达尼布的吸入液及其制备方法，该吸入液能够有效提高治疗IPF疗效、降低不良反应。而且制备工艺简单可行，可适用于商业化生产。

技术内容

一种含尼达尼布的吸入液，包含尼达尼布或其盐、辅料和溶剂，所述辅料包括pH调节缓冲剂、金属离子螯合剂、稳定剂和渗透压调节剂。

进一步的，所述尼达尼布或其盐在吸入液中的浓度为0.1～20mg/ml((以游离尼达尼布的量计算)。

进一步的，所述pH调节缓冲剂为柠檬酸/柠檬酸钠、磷酸二氢钠/磷酸氢二钠或柠檬酸/磷酸氢二钠体系中的一种，所述pH调节缓冲剂的浓度为0.5～20mol/L。

进一步的，含尼达尼布的吸入液的pH为3.0-5.0，pH调节剂中酸为盐酸、柠檬酸、磷酸、硫酸等，碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠，

进一步的，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠、氨基三乙酸或二亚乙基三胺五乙酸中的一种，所述金属离子螯合剂在吸入液中的浓度为10-15mg/ml。

进一步的，所述稳定剂是聚维酮k25、泊洛沙姆或聚山梨酯80中的一种，所述稳定剂在吸入液中的浓度为20-40mg/ml。