[发明专利]一种5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法，所述抑制剂的结构式为式中Rsubgt;1/subgt;、Rsubgt;2/subgt;各自独立的代表Csubgt;1/subgt;～Csubgt;6/subgt;烷基；Rsubgt;3/subgt;代表Csubgt;m/subgt;Hsubgt;2m+1/subgt;，m＝1～18的整数；Rsubgt;4/subgt;代表H、OH、Csubgt;1/subgt;～Csubgt;6/subgt;烷基、Csubgt;1/subgt;～Csubgt;4/subgt;烷氧基、卤素或三氟甲基；n＝1或2。本发明抑制剂是以2,2‑二烷基‑1,3‑二噁烷‑5‑醇类化合物为起始原料，依次经三氧化铬氧化、格氏反应、Appel溴取代、胺代反应制备而成，合成路线短，收率高，环境友好，原料来源广，成本低，活性好，可行性高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制5-脂氧合酶激活蛋白活性的仲胺类化合物及其制备方法。

背景技术

白三烯(LTs)是一类由花生四烯酸(AA)通过氧化代谢产生的二十烷类促炎脂质介质，LTs与多种疾病有关，如急性和慢性炎症、哮喘、鼻炎、心血管疾病(CVD)、关节炎、常见皮肤炎症及湿疹、牛皮癣等皮肤问题、遗传性鱼鳞病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肠病(IBD)、动脉粥样硬化和癌症。当细胞受到刺激时，白三烯的合成通过酶级联反应进行，这是由细胞内磷酸酯酶A₂(cPLA₂)的钙依赖性激活触发的，它从膜磷脂中裂解脂肪酸AA。膜附着的5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)与AA结合，选择性地将AA转移到5-脂氧合酶(5-LO)上，5-脂氧合酶(5-LO)将AA氧化为5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HpETE)。5-HpETE随后的脱水反应产生不稳定的环氧中间体LTA₄，它被快速代谢为LTB₄或Cysteinyl Leukotrienes(cys-LTs)，如LTC₄、D₄和E₄。5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)在AA向5-LO的有效转移中发挥重要作用，抑制5-脂氧合酶激活蛋白活性可以防止和逆转5-LO的移位，从而完全抑制白三烯衍生物的合成途径，以阻断后续炎症反应的发生，用于治疗如急性和慢性炎症、哮喘、鼻炎、心血管疾病(CVD)、关节炎、常见皮肤炎症及湿疹、牛皮癣等皮肤问题、遗传性鱼鳞病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肠病(IBD)、动脉粥样硬化和癌症等疾病。

FLAP的抑制剂从早期MK-591结构已经发展了很多修饰后的衍生物，尽管具有发展成为FLAP抑制剂的潜力，但是由于毒性、边缘效应、脱靶效应、药代动力学作用差以及未公开的原因等因素，至今这些化合物的临床研究止于二期临床。

发明内容

本发明的目的是克服目前5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂的缺点，提供一种有效抑制5-脂氧合酶激活蛋白的低毒、结构稳定的仲胺类化合物作为临床候选药物，并为该类化合物提供一种操作简单的制备方法。

解决上述目的，本发明所采用的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂为结构式如下的仲胺类化合物：

式中R₁、R₂各自独立的代表C₁～C₆烷基；R₃代表C_mH_2m+1，m＝1～18的整数；R₄代表H、OH、C₁～C₆烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素、三氟甲基中任意一种；n＝1或2。

上述结构式中，优选R₁、R₂各自独立的代表甲基，R₃代表C₁₈烷基，R₄代表H、OH、CH₃、CH₃O、F中任意一种。