[发明专利]伏立康唑关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了伏立康唑关键中间体的制备方法，该制备方法包含以下步骤：(a)在非质子性有机溶剂中，2′，4′‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1，2，4‑三唑基)]苯乙酮(II)与6‑(1‑溴乙基)‑4氯‑5‑氟嘧啶(III)在锌粉和路易斯酸催化剂存在下反应得到(2R，3S/2S，3R)‑3‑(6‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇(I)酸式盐式(I)化合物。本发明所公开的制备方法条件温和、成本低廉、操作简便，并能够进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及伏立康唑关键中间体(2R，3S/2S， 3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 的制备方法。

背景技术

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，由辉瑞公司研制开发，2002年在 欧洲上市，商品名为Vfend。该药已在全球数十个国家上市，具有广谱抗真菌作 用，对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株) 具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外 对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例 如足放线病菌属和镰刀菌属。

伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物，至今为止，已报道的关于伏立康 唑的合成方法，都涉及关键中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2， 4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。这个中间体的合成方 法目前报道的共有两种反应类型，一种是应用锂盐的偶联反应，另一种是雷福 尔马特斯基(Reformastay)偶联反应。中国专利CN1026788C中报道了应用锂 盐进行偶联反应制备中间体(I)的方法，该反应需要一个苛刻的低温条件 (-78℃)，因此很难应用于工业化大生产。中国专利CN1076019C报道了通过 雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应制备，该偶联反应的机理是由锌和化 合物(III)先形成有机锌化合物，再通过有机锌与化合物(II)在碘和铅或路易酸催化下进行偶联反应得到化合物(I)。该路线极大提高了收率与空间立体选择 性，但仍有诸多不足之处，偶联反应过程大量地使用碘(1.0eq)，不仅使成本 升高，且不利于环保。

发明内容

本发明人提供了一种伏立康唑关键中间体即(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟 嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的制备方法， 制备(I)时，是否加碘，对反应无明显影响；同时，反应产率以及反应时间等 存在显著差异。

本发明提供了伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备方法，该制备方法包括如下 步骤：

惰性气体保护下，在非质子性溶剂中，化合物(II)与化合物(III)在锌、 铅和路易斯酸催化剂存在下反应，得到中间体(I)；

任选地，中间体(I)可进一步转化成盐酸盐；

这里，所述伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2， 4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇如式(I)所示

在上述实施方案中，所述伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶 -4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇可以是盐酸盐。

在上述实施方案中，所述反应在惰性气体中进行，所述惰性气体为氮气或 氩气。