[发明专利]一种3-羟基四氢吡喃的制备方法

说明书

本发明提供一种3‑羟基四氢吡喃的制备方法，包括步骤，S1、反应瓶内加入醚类溶剂、3,4‑二氢‑2H‑吡喃、碱金属硼氢化物，搅拌，升温40～50℃滴加质子酸或其酯与醚类溶剂的混合液，30～60℃保温反应8～24h；S2、取样GC，GC中控原料3,4‑二氢‑2H‑吡喃＜10%；S3、降至室温，垫硅藻土进行过滤，洗涤滤饼，滤液中滴加氢氧化钠溶液，搅拌，小于45℃滴加30%双氧水，控温40～45℃搅拌，分批加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌，降至30℃，静置分层，水层用醚类溶剂萃取，合并有机层减压浓缩除溶剂，减压蒸馏，精馏得3‑羟基四氢吡喃产品。本发明收率达60%，纯度达99%，采用碱金属硼氢化物制得类硼烷，价格便宜，避免用易燃且格昂贵的硼烷，危险性低，操作简单、适合批量生产，具有明显经济效益。

技术领域

本发明涉及生物医药和农药技术领域，具体涉及一种3-羟基四氢吡喃的制备方法。

背景技术

3-羟基四氢吡喃（下简称为产品）是形成一些药理活性化合物的重要亚结构，含有该亚结构的药物通常具有某些价值特性，如含3-羟基四氢吡喃的化合物分别是潜在的SoftROCK抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、Mnk2激酶抑制剂，同时它也是农药领域重要的中间体之一。其结构式为：

3-羟基四氢吡喃

目前，该产品传统的主要制备方法是采用3，4-二氢吡喃化合物为原料，使用硼烷进行加成，然后经过碱性过氧化氢氧化，水解得到产品，收率仅为30～40%，该制备方法使用易燃的硼烷，其价格昂贵，反应危险性较大，且操作复杂，不适合大规模生产。最近有研究采用谷氨酸为原料，通过谷氨酸二甲酯经重氮化，水解，苄基保护，然后还原，再关环，脱苄，得到产品，该制备方法路线较长，步骤较为复杂，并且使用较为危险的氢化高压装置。可见现有该产品的制备方法，普遍存在使用易燃化学品、危险的氢化高压装置、收率低、制备成本高、步骤繁琐和路线较长等缺点，使得制备的最终产品很难满足生物医药和农药企业的批量需求。因此，该产品迫切需要纯度高、收率高、制备成本低、步骤简单且危险性小，适合批量生产的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种3-羟基四氢吡喃的制备方法，以廉价的3,4-二氢吡喃为原料，先将碱金属硼氢化物与质子酸或其酯制得类硼烷，再和原料进行加成得到硼化物，尔后氧化，即可得到产率高、纯度高达99%的3-羟基四氢吡喃。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

一种3-羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

S1、向反应瓶内加入醚类溶剂、3,4-二氢-2H-吡喃、碱金属硼氢化物，搅拌，升温至45℃，控温40～50℃下滴加质子酸或其酯与醚类溶剂的混合液，滴加完毕，在30～60℃保温反应8～24h；

S2、取样GC，GC中控原料3,4-二氢-2H-吡喃＜10%；

S3、降至室温，垫硅藻土进行过滤，醚类溶剂洗涤滤饼，滤液中滴加氢氧化钠溶液，搅拌5～20min，温度小于45℃开始滴加30%双氧水，控温40～45℃搅拌30min，分批加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30min，降至30℃，静置分层，水层用醚类溶剂萃取3次，合并有机层，有机层50～65℃减压浓缩除醚类溶剂，浓缩液减压粗蒸得粗品，粗品进行精馏得纯度为99%产品。

优选地，所述S1、S3中醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基呋喃。

优选地，所述 S1中醚类溶剂用量（质量）为3,4-二氢-2H-吡喃用量（质量）的1.5～5倍。

优选地，所述 S1中碱金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。

优选地，所述 S1中硼氢化钠用量为3,4-二氢-2H-吡喃用量的0.5eq～2.0eq，硼氢化钾用量为3,4-二氢-2H-吡喃用量的0.5eq～2.0eq。

优选地， S1中所述质子酸或其酯为三氟乙酸、硫酸及其对应的甲酯、乙酯、异丙酯。