[发明专利]一种富马酸丙酚替诺福韦口腔速溶膜剂及其制备方法

说明书

本发明的目的在于提供一种富马酸丙酚替诺福韦口腔速溶膜剂及其制备方法，该口腔速溶膜剂为多层复合膜剂，由富马酸丙酚替诺福韦、亲水性高分子成膜材料、增塑剂、碱性剂、崩解剂、着色剂组成；本发明避免了主药在胃酸环境下降解、避免了首过效应，提高了生物利用度，可在任何时间(空腹和餐后)、任何地点服药、无需用水送服，服药方便，能有效掩盖主药苦味，极大的提高了患者的顺应性；制备工艺简单，易于工业化大生产，而且产品稳定。本发明解决了口服剂型单一的缺点，丰富了医生和患者的用药选择。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，一种富马酸丙酚替诺福韦口服膜剂及其制备方法。

背景技术

口服膜剂是近年来比较推广的口服制剂。体积小，携带方便；服用方便，特别适用于吞咽困难的特殊病人服用；无需用水，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解，且经口腔黏膜吸收，可避免药物首过效应，根据疾病的特点可迅速局部起效或全身起效，生产工艺简单。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的治疗是世界性公共卫生问题-拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦等核苷(酸)类似物因其较强的抗病毒作用和较好的耐受性现已被临床广泛应用。但是，由于抗HBV疗程长(绝大部分患者可能需要终生服用)，且优缺点各异，故而仍须重视其安全性问题。随着大量口服药物的临床运用及学术领域的快速发展，2015年3月世界卫生组织的“慢性HBV感染预防、关怀和治疗指南”推荐首选高耐药屏障的替诺福韦和恩替卡韦作为一线抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎。

富马酸丙酚替诺福韦(TAF)，又名富马酸替诺福韦艾拉酚胺，是一种核苷类逆转酶抑制剂，主要用于治疗代偿性肝病成人慢性乙型肝炎病毒感染。于2016年11月10日获得FDA批准上市，2016年12月19日获得PMDA批准上市，2017年01月9日获得EMA批准上市，成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物，2018年11月08日，TAF获得国家药品监督管理局批准在中国进口上市，上市制剂为普通速释薄膜包衣片，市场前景被广泛看好。其化学结构式如下：

丙酚替诺福韦(TAF)是一种新的替诺福韦前体药物，口服吸收迅速，血浆稳定性较好，可通过较小的药物剂量达到同等抗病毒效果。TAF在中国乙肝患者中的临床III期研究数据表明：接受TAF治疗病毒学应答率与接受TDF治疗的患者相当，且安全性和有效性高于TDF组患者。

富马酸丙酚替诺福韦在pH≤2的酸性环境下，降解严重(即胃酸中易降解)，原研药说明书给药方法中明确注明“必须与食物同服”，进一步表明其在空腹时不稳定，易降解，生物利用度低下，同时降解生产的杂质可能产生安全性等问题。此外富马酸丙酚替诺福韦原料药味苦。

原研药富马酸丙酚替诺福韦片为普通薄膜包衣片，专利CN201811632863公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的肠溶片剂，虽然避免了主药在胃中可能的降解，但患者必须用水等液体送服，这也导致患者在无法获及水等液体环境下用药的不方便，特别对于吞咽困难、体质虚弱的患者，吞服药片是巨大的挑战。此外传统的口服固体片剂制粒时可产生较多细粉、粉尘大、可压性差、片重差异大。

目前，国内外均尚无富马酸丙酚替诺福韦口服膜剂产品的研究开发，本发明不仅可以丰富富马酸丙酚替诺福韦的临床用药剂型，避免了主药在胃酸中降解，且一天内任何时间(空腹和餐后)、任何场合服药均可，更重要的是可以让吞咽困难患者或在缺水环境下方便用药，有效的掩盖了药物的苦味，极大的提高了患者的顺应性。

发明内容

本发明提供一种富马酸丙酚替诺福韦口服膜剂及其制备方法，避免其在胃酸环境下降解，提高了药物的安全性和有效性，并且可在任何时间(空腹和餐后)、任何地点服药，无需用水送服，服药方便，能有效掩盖主药苦味，极大的改善了患者的顺应性；同时制备工艺简单，避免了制粒压片过程中的诸多不可控因素。具体方法如下：