[发明专利]一种制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法

说明书

本发明公开了一种制备BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的方法，涉及有机合成药物技术领域。其反应路线如下，其中，所述有机溶剂为与水不混溶的有机溶剂。该方法能够控制缩合杂质产生，得到高纯度、高收率的BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸，且该方法工艺稳定、操作简便、反应时间短，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成药物技术领域，具体涉及一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。

背景技术

磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。磷酸西格列汀治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是磷酸西格列汀的关键中间体。其结构如下：

西格列汀的合成路线如下：

上述合成BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的过程中会不可避免的产生缩合杂质A，且该杂质的产生及含量直接影响了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量，也会影响后续合成磷酸西格列汀质量。缩合杂质A结构如下：

缩合杂质经过一系列反应在西格列汀成品中生成杂质B如下：

如果该缩合杂质A液相检测中含量大于0.20％，导致BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸单一已知杂质偏高，在后续合成西格列汀中生成的杂质B超标，导致西格列汀的产品质量不合格。通过重结晶去除该缩合杂质比较困难，导致收率降低，成本提高，不利于工业化生产。

专利CN109824546A公开了该缩合杂质A的结构、制备方法及对原料药磷酸西格列汀质量的影响。专利CN102199102B中提到了用二氯甲烷做溶剂来制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，该方法生成的缩合杂质A较大，需要用柱层析的方法来提纯，成本昂贵，不利于工业化生产。专利CN105331651A中用四氢呋喃做溶剂来制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，该方法生成的缩合杂质A依然较大。

有鉴于此，本申请提供一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法，其制备过程简单、产物纯度高、杂质含量小，有效解决现有技术存在的上述问题，适用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。该方法制备过程简单、产物纯度高、杂质含量小、反应时间短，适用于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法，合成路线如下：

其中，所述有机溶剂为与水不混溶的有机溶剂，优选为甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷中的至少一种，进一步优选为甲苯。

优选的，上述制备方法步骤如下：

将化合物I、水和无机碱混合，加入用有机溶剂溶解的化合物II，反应，得产品。