[发明专利]一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体在审
申请号: | 202011483600.X | 申请日: | 2020-12-16 |
公开(公告)号: | CN113004349A | 公开(公告)日: | 2021-06-22 |
发明(设计)人: | 王元;刘传军;王海边 | 申请(专利权)人: | 上海研健新药研发有限公司 |
主分类号: | C07H9/02 | 分类号: | C07H9/02;C07H23/00;C07H7/04;C07H1/00 |
代理公司: | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人: | 程伟;鲍玲 |
地址: | 201203 上海市浦东新*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 sglts 抑制剂 制备 方法 及其 关键 中间体 | ||
1.一种式(A)化合物的制备方法,其特征在于,包含如下步骤:
步骤1)式(1)化合物经缩合生成式(2)化合物;
步骤2)式(2)化合物上保护基反应生成式(3)化合物;
步骤3)式(3)化合物经选择性水解反应生成式(4)化合物;
步骤4)式(4)化合物经氧化反应生成式(5)化合物;
步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应生成式(6)化合物;
步骤6)式(6)化合物在酸性条件下醚化反应生成式(A)化合物;
反应路线如下:
其中,R为硅烷基保护基,R’为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述硅烷基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基,优选自三甲基硅基或三乙基硅基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述硅烷基保护基选自三甲基硅基,R’为碘,反应路线如下:
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中式(1)化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮进行缩合反应,投料摩尔比为(0.5~5.0):1.0;优选为(1.0~3.0):1.0;更优选为(1.2~1.5):1.0。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应上保护基,投料摩尔比为1.0:(2.0~8.0);优选为1.0:(4.0~6.0);更优选为1.0:(4.0~4.8)。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应时,加入适量咪唑,三甲基氯硅烷与咪唑的投料摩尔比为1.0:(0.5~3.0);优选为1.0:(0.9~2.0);更优选为1.0:(1.0~1.2)。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤3)式(3)化合物经选择性水解采用吡啶和一水合对甲苯磺酸混合物来进行。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤4)式(4)化合物氧化反应在三乙胺存在下采用三氧化硫吡啶合物来进行。
9.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应时加入乙醇钠。
10.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤6)中所述酸性条件为无机酸体系,优选为盐酸体系、硫酸体系或磷酸体系。
11.式(3’)化合物:
12.式(4’)化合物:
13.式(5’)化合物:
14.式(6)化合物:
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