[发明专利]一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体

说明书

本发明涉及一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体。所述SGLTs抑制剂为(1S,2S,3S,4R,5S)‑5‑(3‑((2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁英‑6‑基)甲基)‑4‑乙基苯基)‑1‑(羟甲基)‑6,8‑二氧杂二环[3.2.1]辛烷‑2,3,4‑三醇。所述制备方法以6‑(2‑乙基‑5‑碘苯甲基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料，采用硅烷基来做保护基，经六步反应制备得到。本发明制备方法操作简单，各步收率很高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速SGLTs抑制剂的临床开发和药物上市。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体。

背景技术

糖尿病是一种代谢紊乱，复发性或持续性的高血糖症。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一，如果能开发出一种SGLTs抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，SGLTs抑制剂有着良好的开发前景。因此，急需开发出一种疗效、药代性质良好，安全性高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。

2015年，江苏豪森药业集团有限公司在专利申请WO2015/032272A1中公开了一系列具有抑制钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)的化合物，其中最有代表性的式(A)化合物结构如下：

其化学名称为：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，该化合物对SGLT2和SGLT1均具有非常明显的抑制作用，有望开发成SGLT2单独抑制剂或SGLT2/SGLT1双重抑制剂。在专利申请WO2015/032272A1实施例9中公开了一种式(A)化合物的制备方法，该制备方法以2-溴-5-碘苯甲酰氯为原料，先经三步反应得到6-(2-乙基-5-碘苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(式(1)化合物)，然后再以式(1)化合物为原料，经十步反应来制备得到式(A)化合物，其间采用了四种保护基(三甲基硅烷、叔丁基二甲基硅、乙酰基和苄基)上保护来制备多手性化合物，超过一半的制备步骤中需要用到柱层析，不利于工业化生产，另外，倒数第二步醛基反应收率只有16.6％，成为该制备工艺严重的技术缺陷。因此，迫切需要研发出一种式(A)化合物的制备方法来进行工业化生产，以及制备出合格的API来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种SGLTs抑制剂的制备方法，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

本发明第一方面提供一种式(A)化合物的制备方法，包含如下步骤：

步骤1)式(1)化合物经缩合生成式(2)化合物；

步骤2)式(2)化合物上保护基反应生成式(3)化合物；

步骤3)式(3)化合物经选择性水解反应生成式(4)化合物；

步骤4)式(4)化合物经氧化反应生成式(5)化合物；

步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应生成式(6)化合物；