[发明专利]一种吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐：

所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物为下列之一：

2.如权利要求1所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物为化合物b7或b12。

3.如权利要求2所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物为化合物b12。

4.如权利要求1所述的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物的盐酸盐。

5.一种如权利要求1所述的如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述的方法具体按如下步骤进行：

(1)将式3中间体溶解于有机溶剂A中，加入碱性物质B，于0-60℃下滴加含式4化合物的有机溶剂C反应5-20h，反应结束后，所得反应液D经后处理A得到式5中间体；所述的式3中间体、式4化合物和碱性物质B的物质的量比为1:0.5～3:1～5；所述碱性物质B为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；

(2)将式5中间体完全溶解于有机溶剂E中，然后加入碱性物质T和式6化合物，于30-80℃下反应20-40h，反应结束后，所得反应液G经后处理B得到式7中间体；所述的式5中间体、碱性物质E和式6化合物的物质的量比为1:1～5:1～5；式6化合物为所述碱性物质T为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；

(3)将步骤(2)所得式7中间体溶于无水二氯甲烷中，得到0.04～0.08mmol/mL的混合液，氮气保护下，-78℃～0℃下缓慢滴加三氯化硼的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌1-3h后，加入甲醇X淬灭，转移到室温继续搅拌反应12-24h，反应结束后，所得反应液A经后处理C得到式(I)所示的化合物；所述的式7中间体与三氯化硼的物质的量比为1:1～6；所述甲醇X的体积以式7中间体的物质的量计为10～30mL/mmol；

所述式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物为下列之一：

6.一种如权利要求5所述的如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂A或有机溶剂C各自为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，所述有机溶剂A的体积以所述的式3中间体的物质的量计为2～5mL/mmol；所述有机溶剂C的体积以所述的式4中间体的物质的量计为1～5mL/mmol。

7.一种如权利要求5所述的如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂E为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，所述的有机溶剂E的体积以所述的式5中间体的物质的量计为10～15mL/mmol。

8.一种如权利要求5所述的如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述后处理A为：将所述反应液D减压浓缩，以二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.1的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，所得洗脱液减压浓缩得到式5中间体；

步骤(2)中所述后处理B为：将所述反应液G减压浓缩，以二氯甲烷:甲醇:＝30:1的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，所得洗脱液减压浓缩得到式7中间体；

步骤(3)中所述后处理C为：所述反应液A减压蒸馏除去溶剂，甲醇/乙醚重结晶，得到式(I)所示的化合物。