[发明专利]一种吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法与在制备通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来预防或治疗相关疾病的药物中的应用，本发明合成了一系列新型的小分子多靶点抗AD活性化合物，创新型地将具有铁离子螯合活性的吡啶酮衍生物与具有MAO‑B不可逆抑制活性的丙炔胺有机结合在一起，对于发病机制复杂的阿尔茨海默症具有显著优势。且该系列新型小分子相较于天然产物衍生物抑制剂具有较为出色的类药性质。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有单胺氧化酶B抑制作用，以氮丙炔基和吡啶酮衍生物协同实现抗脑内Aβ聚集抗氧化的多靶点抗阿尔兹海默症的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其制备方法与该吡啶酮一位炔胺修饰衍生物或其可药用盐在制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是进行性记忆丧失和语言能力下降以及其他认知障碍。虽然AD的病因尚不清楚，但有几个因素被认为在AD的病理生理中起重要作用，如胆碱能功能障碍、Tau蛋白聚集、β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和氧化应激。

单胺氧化酶(MAO)是负责各种生物的氧化脱氨酶。MAO以两种同工酶形式存在：MAO-A和MAO-B。MAO-B在大脑中含量很丰富，且MAO-B催化的氧化脱氨会导致神经毒性产物的产生，例如过氧化氢和醛，且它们会进一步促进活性氧的生成，从而引起氧化应激并增加神经元损伤。据研究表明，AD患者大脑中MAO-B的活性会随着时间的延长而增加，从而会进一步提高大脑中神经元的损伤率。MAO-A则主要分布于人的周围神经系统，如果其活性被抑制，则会发生许多副作用，例如奶酪反应。因此，选择性的MAO-B抑制剂更适合于AD 的治疗。司来吉兰就是一种选择性的MAO-B抑制剂，且已显示出因阻止氧化应激而保护神经元细胞的证据。

脑内金属离子的动态平衡异常是AD的重要标志之一，与淀粉样斑块和神经原纤维缠结的形成有关。最近研究发现，过渡金属，特别是铁离子，会直接与淀粉样蛋白斑块结合，这表明大脑神经纤维和斑块中的重金属离子与Aβ斑块和神经原纤维缠结的形成密切相关。另外，高浓度的氧化还原活性金属离子可能会作为催化剂参与活性氧(ROS)的产生，从而导致氧化应激。因此，我们选择螯合剂作为通过调节脑中生物金属水平来治疗AD。

因此，开发出具有MAO-B抑制活性、抗Aβ及抗氧化的多靶点铁螯合剂在多靶点抗AD活性化合物研发中极具研究前景。

发明内容

为了解决上述问题,本发明基于计算机辅助药物设计、类药5规则、透过血脑屏障多平台预测等手段设计了一种具有潜在抗AD活性、铁螯合性和MAO-B抑制活性的多靶点潜在抗阿尔兹海默症的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物,及其制备方法与该吡啶酮一位炔胺修饰衍生物或其可药用盐在制备通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来预防或治疗相关疾病尤其是阿尔兹海默症和帕金森病的药物中的应用。

为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:

本发明提供了一种如式(I)所示的吡啶酮一位炔胺修饰衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，式(I)中，

n₁或n₂为CH₂的个数，n₁或n₂分别取1-6；

R¹为H、C₁-C₆直链或支链的烷基、F、CF₃、OH、OCH₃、CHOHCH₃、COOH、 COOCH₃或(CH₂)_m1OH，m₁＝1-6；