[发明专利]一种盐酸利多卡因的合成方法

说明书

本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法，本发明先采用氯乙酸甲酯、2，6‑二甲基苯胺，在乙腈溶剂中加热反应得中间体1，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中反应、后处理后分离得到利多卡因碱，将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，通过各条件之间的协同，改善了生产环境，提高了生产过程中安全性，还显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。

技术领域

本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法。

背景技术

盐酸利多卡因化学名称为N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，为常见的酰胺类局麻药。贴剂可作为表面麻醉剂，有止痛效果，可通过皮肤或粘膜吸收，临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉；还可以减轻带状疱疹后神经痛，和其它局麻药一样，局部外用有一定的止痒作用，还具有抗心律失常作用。盐酸利多卡因可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等不良反应；可引起低血压及心动过缓，血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心输出量下降。

目前国内外对盐酸利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mo1/L氢氧化钠溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。最后以丙酮做溶剂，盐酸成盐得盐酸利多卡因。

盐酸利多卡因(N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物，C₁₄H₂₂N₂0·HCl·H₂O，分子量：288.82)

盐酸利多卡因为白色结晶性粉末，无臭，味苦，有麻木感。本品在乙醇或水中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中不溶。本品的熔点为75～79℃。

其中CN201911046830.7一种盐酸利多卡因的制备方法，2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。目前合成盐酸利多卡因大多使用氯乙酰氯，而氯乙酰氯毒性大，并有强烈的刺激性气体产生，对环境污染大，且不利于合成稳定性，影响盐酸利多卡因的收率。且传统合成工艺中还使用较多的有毒溶剂，如苯类溶剂对人体有害的毒性溶剂，不利于绿色工艺要求。

因此，本发明提出一种新盐酸利多卡因的合成方法，不仅更加绿色环保，而且反应安全稳定，有利于收率的进一步提高。

发明内容

本发明提供了一种盐酸利多卡因合成方法，本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，配合其它反应条件，可以显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。

一种盐酸利多卡因的合成方法，具体的合成步骤为：

(1)合成中间体1：

将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加入2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加完后搅拌升温至回流，保温反应3～5小时，冷却至10℃以下，过滤，将滤饼漂洗，甩干，在70～80℃烘干，时间约24小时，得中间体1；

2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4～5:1。

(2)利多卡因碱