[发明专利]一种稳定的抗PD-1/PD-L1双特异性抗体液体制剂

说明书

本发明公开了一种PD1/PD‑L1双特异性抗体液体制剂，该液体制剂包含结合人PD1和PD‑L1的四价双特异性抗体和组氨酸‑盐酸组氨酸缓冲液、海藻糖和表面活性剂，可用于制备治疗癌症和自身免疫性疾病，具有良好的稳定性。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体地说，涉及一种稳定的抗PD-1/PD-L1双特异性抗体液体制剂。

背景技术

程序性死亡受体1(PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，其配体是程序性死亡受体-配体1(PD-L1)。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。肿瘤细胞作为抗原逃避T细胞摧毁的一种途径是在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。

双特异性抗体是指能同时特异性结合两种抗原或两种表位的抗体分子。抗PD-1/PD-L1双特异性抗体的作用机制是阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。双特异性抗体比单克隆抗体一级结构更复杂，分子量更大，对制剂的稳定性要求更高，因此需要开发适合临床应用的制剂配方。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种新的抗PD-1/PD-L1双特异性抗体液体制剂。该液体制剂可在2～8℃至少保存24个月，在25℃至少保存6个月，具有良好的稳定性。

为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

本发明一方面提供了一种液体制剂，其包含结合人PD1和PD-L1的四价双特异性抗体、组氨酸-盐酸组氨酸缓冲液、海藻糖和表面活性剂，所述液体制剂的pH为5.0-5.8。

作为优选的方案，所述抗体的重链如SEQ ID NO：1所示，轻链如SEQ ID NO：2所示。

作为优选的方案，所述的双特异性抗体浓度为20-80mg/ml，优选为20-50mg/ml，更优选为40-50mg/ml。

作为优选的方案，所述组氨酸-盐酸组氨酸缓冲液浓度为10-20mM。

作为优选的方案，所述的海藻糖浓度为70-100mg/ml，优选的，所述的海藻糖浓度为80-90mg/ml。

作为优选的方案，所述的表面活性剂为聚山梨酯80或聚山梨酯20，所述表面活性剂浓度为0-0.9mg/ml，优选为0.5-0.9mg/ml。

作为优选的方案，所述的液体制剂pH范围为5.0-5.6。

作为优选的方案，所述的液体制剂包含40mg/ml双特异性抗体，20mM组氨酸-盐酸组氨酸缓冲液，90mg/ml海藻糖，0.5mg/ml聚山梨酯80，pH为5.3。

本发明另一方面提供了所述的液体制剂用于制备治疗癌症和自身免疫性疾病药物中的用途。

作为优选的方案，所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、食道癌、头颈鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤及其它赘生性恶性疾病。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种新的抗PD-1/PD-L1双特异性抗体液体制剂，该液体制剂能够在2～8℃至少保存24个月，在25℃至少保存6个月，具有良好的稳定性。

附图说明

图1：不同蛋白质浓度条件下制剂的SEC纯度和IEC纯度结果

图2：不同pH和聚山梨酯80浓度条件下制剂的SEC纯度和IEC纯度结果

图3：不同pH和聚山梨酯80浓度条件下制剂的DOE模型分析