[发明专利]释放还原型氧化石墨烯的两性离子复合骨组织工程支架

说明书

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种释放还原型氧化石墨烯的两性离子复合骨组织工程支架及其制备方法。所述两性离子复合骨组织工程支架是由还原型氧化石墨烯、水、两性离子单体和非两性离子共聚单体混合均匀形成预聚液，在低温下自交联构建的复合骨组织工程支架；所述支架表面及内部形成大小约为50～200μm的孔隙，分布均匀并相互连通；所述支架包括：还原型氧化石墨烯，占0.002～1.0wt％；水，占65～90wt％；两性离子单体，占5～20wt％；以及非两性离子共聚单体，占2.5～10wt％。本发明通过两性离子自交联形成复合支架，其稳定的降解具有较高的生物相容性，不仅能为骨组织再生进程提供充分的支持，也避免了支架急剧降解导致的复合颗粒突释。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种释放还原型氧化石墨烯的两性离子复合骨组织工程支架及其制备方法。

背景技术

因外伤、感染、肿瘤等疾病造成的骨缺损后重建，是临床治疗中面临的重大挑战之一。然而，骨再生是一个缓慢、复杂的生理过程，通过促进血管再生为此过程提供丰富的血供能加速骨再生，进而促进骨缺损修复。近年来，设计、研发具有可诱导血管再生的骨组织支架已成为研究热点。两性离子冷冻凝胶以水为溶剂，在冷冻条件下，反应混合物(两性离子单体，引发剂等)发生交联形成冰晶，随后，冰晶在室温下融化后即形成了具有多孔的凝胶。

冷冻凝胶拥有高度相互连接的大孔结构且柔软、弹性佳。更重要的是，两性离子冷冻凝胶具有与宿主组织亲和性高，生物安全性良好等优势，在组织工程领域已逐渐引起关注。但两性离子冷冻凝胶并不具备直接促血管再生的能力，这极大地限制了其修复效果。因此，在两性离子冷冻凝胶中加入具有促血管再生能力的材料，构建复合两性冷冻凝胶支架，可能是实现骨缺损快速修复的有效方法。

研究证实，含氧化石墨烯的复合支架能通过调控血管再生，促进骨缺损修复(IntJ Nanomedicine.2018,13:5799-5810；Adv Healthc Mater.2015,4(11):1722-32.)。但是，氧化石墨烯长期暴露会产生多种细胞毒性作用(Part Fibre Toxicol.2016,13(1):57.)。其中最主要的原因是，氧化石墨烯具有高亲水性，表现出与细胞膜及细胞内组分高亲和性，进而破坏其完整性及生物功能。

刘云晖在发明专利“一种两性离子/石墨烯复合水凝胶的制备方法”(申请号：201410215034.2；公开号：CN103951800A)中公开了以氨基化石墨烯为引发和交联中心，采用铜-胺氧化还原引发体系制备两性离子/石墨烯复合水凝胶的方法。该发明通过常规法制备两性离子/石墨烯复合水凝胶，该复合水凝胶内部无相互连接的大孔结构，不能满足组织或支架内氧气和营养物质运输，废物及时排出以及血管的形成和组织增长的需求；所含氨基化氧化石墨烯浓度较高，且无降解曲线，因此存在高浓度氨基化氧化石墨烯局部突释的可能，导致成骨微环境毒性暴露。

发明内容

本发明的目的是提供一种释放还原型氧化石墨烯的两性离子复合骨组织工程支架，该组织工程支架是通过两性离子自交联形成复合支架，具有较高的生物相容性，不仅能为骨组织再生进程提供充分的支持，也避免了支架急剧降解导致的复合颗粒突释。

本发明所述的释放还原型氧化石墨烯的两性离子复合骨组织工程支架是由还原型氧化石墨烯、水、两性离子单体和非两性离子共聚单体混合均匀形成预聚液，在低温下自交联构建的复合骨组织工程支架；所述支架表面及内部形成大小约为50～200μm的孔隙，分布均匀并相互连通；所述支架中，以质量百分比(wt％)计，包括：还原型氧化石墨烯，占0.002～1.0wt％；水，占65～90wt％；两性离子单体，占5～20wt％；以及非两性离子共聚单体，占2.5～10wt％。

根据本发明所述的两性离子复合骨组织工程支架的进一步特征，所述两性离子单体是选自：甲基丙烯酸磺基甜菜碱，甲基丙烯酸羧基甜菜碱的一种或两种的组合。

优选地，所述非两性离子共聚单体是甲基丙烯酸羟丙酯。