[发明专利]一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠及其合成方法

说明书

本发明提供了一种放射性同位素碳‑14标记右旋雷贝拉唑钠((R)‑(+)‑2‑{[4‑(3‑甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]甲亚磺酰基}‑1H‑苯并[d,2‑¹⁴C]咪唑钠)的合成方法，该法首次为拉唑类药物分子中苯并咪唑片段中2‑位碳‑14标记合成提供可行、安全、经济的方法，其特征在于：以放射同位素碳‑14标记羰基的甲酸酯为放射性同位素原料，经与邻苯二胺环化、硫代、取代、手性氧化、成盐等反应得到本发明的目标产物碳‑14标记右旋雷贝拉唑钠。本发明所涉及的碳‑14标记右旋雷贝拉唑钠可作为放射性示踪剂，主要用于具有手性的右旋雷贝拉唑钠的临床前动物试验和临床人体试验中吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等药代动力学研究；同时，本发明的方法为含碳‑14合成砌块的制备提供了参考。

技术领域

本发明属于放射化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠((R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-¹⁴C]咪唑钠)的合成方法。

背景技术

雷贝拉唑钠(英文名称：sodium rebeprazole，sodium pariprazole；中文名称：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠)是一种新型的质子泵抑制剂(PPIs)，它通过阻止人体胃粘膜细胞表层的(H⁺/K⁺)-ATPase酶的分泌从而抑制胃酸分泌。它可以治愈、或治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、胃食管逆流和卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征。

放射性同位素碳-14标记雷贝拉唑钠是临床前动物试验和临床人体药代动力学(组织分布、代谢产物结构鉴定、质量平衡等)中研究其安全性、有效性所必需的放射性示踪剂。在拉唑类药物的碳-14药代动力学研究中，常选取具有化学稳定性和代谢稳定性的咪唑环、吡啶-2-亚甲基为标记位置。在咪唑环碳-14标记拉唑类药物的放射合成过程中，常以[¹⁴C]二硫化碳([¹⁴C]CS₂)为同位素原料(The preparation of ¹⁴C,³⁵S and ¹³C labelledforms of omeprazole.J Labelled Compd Radiopharm,1986,23(1):21-33；Synthesis ofcarbon-14labeled disuprazole.J Labelled Compd Radiopharm,1988,25(8):891-900)，但该原料的制备过程复杂，后处理繁琐，价格昂贵。此外，[¹⁴C]二硫化碳沸点(约46℃)低，实验转移操作过程中极易挥发，极可能因实验人员不慎被吸入体内而造成人体¹⁴C内照射，危害身体健康。为确保实验人员人身安全，拉唑类药物该类位点的后续放射合成改用国际放射性同位素碳-14制造工厂生产的乙基[硫羰基-¹⁴C]黄原酸钾(由[¹⁴C]二硫化碳转化而来的)或者采用[¹⁴C]硫脲为同位素原料，但这两类原料的放射合成路线较长而致使其价格极其昂贵，最终导致拉唑类药物放射合成的成本升高。

尽管目前临床使用的雷贝拉唑钠主要使用的是(R)/(S)-雷贝拉唑钠的外消旋体，但两种光学异构体之间存在药理学和毒理学的差异。光学异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠的药效明显强于(S)-(-)-雷贝拉唑钠和(R)/(S)-雷贝拉唑钠的外消旋体，因而旋光异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠作为一种新型质子泵抑制剂被再度开发。