[发明专利]一种单基因遗传病扩展性携带者筛查方法及芯片

说明书

本发明公开了一种单基因遗传病扩展性携带者筛查方法及芯片。所述的筛查方法包括：(1)预估所有遗传疾病基因的致病突变携带率；(2)基于步骤(1)所得致病突变携带率、计算相应基因的携带率(GCR)；(3)基于步骤(2)所得GCR，计算基因筛查等级分数(GSR)。整合变异与疾病表型数据库、gnomAD东亚人群频率数据库及大规模中国女性群体变异频率数据库分别计算东亚男性、东亚女性和中国女性各基因的筛查等级分数，可作为常染色体和性染色体隐性遗传病筛选策略构建适合东亚人群或者中国女性人群遗传背景的扩展性携带者筛查疾病列表。

技术领域

本发明属于生物遗传领域，具体涉及一种单基因遗传病扩展性携带者筛查方法及芯片，特别是东亚、中国人群单基因遗传病扩展性携带者筛查方法。

背景技术

单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，如遗传性耳聋、进行性假肥大性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩症、地中海贫血等。单基因遗传病种类多，目前已发现8000多种，综合发病率高达1/100。总体来看，单基因遗传病是婴儿死亡和儿童住院的重要原因之一[1,2]。多数单基因遗传病对人类健康造成严重损伤(致死、致残或致畸)，然而却缺乏有效的诊治手段，目前仅5％的疾病有有效的治疗药物，且治疗费用昂贵。单基因遗传病不仅对患者的健康造成严重危害，也给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。

根据临床基因组数据库(https://research.nhgri.nih.gov/CGD/)的数据显示[3]，约有1875个基因与隐性疾病相关，常染色体隐性疾病和x连锁疾病是其主要的疾病负担。在过去50年中，随着植入前遗传学诊断技术的不断提升和遗传学知识的推广普及，常染色体隐性疾病和x连锁疾病引起了广泛的重视[4]。此外，快速且成本低廉的全基因组和全外显子组测序技术的应用和推广加上基因组变异数据库的完善以及新的致病基因和突变的不断认知逐步拓宽了对人类基因组探索的视野。这些进展都为成功筛查不同人群中所有导致严重疾病的常染色体隐性疾病和x连锁疾病的突变携带状态提供了机会，从而减轻这一重要的疾病负担。

国外权威学术机构相继发布关于扩展性携带者筛查的临床应用指南规范。2013年，ACMG出台相应声明以规范孕/产前扩大化携带者筛查[5]。2015年，ACMG、ACOG联合NSGC(美国遗传咨询学会)、Perinatal Quality Foundation(围产期质量基金会)及SMFM(美国母胎医学会)发表了针对扩展性携带者筛查在生殖领域应用的联合声明，建议对于育龄期女性，携带者筛查最好在妊娠前进行。配子供者在进行其他筛查检测之前，也应进行携带者筛查[6]。ACOG在2017年3月发布了两个委员会意见(NO.690，NO.691)[7,8]，在先前指南基础上进行更具体的ECS指导，并指出每一名孕妇都应该被告知携带者筛查项目。

在我国，每年的出生缺陷婴儿数量约占全世界的20％，据原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告(2012)》显示，目前我国出生缺陷总发生率约为5.6％，每年新增出生缺陷高达90万例。这其中，单基因遗传病占据了相当的比例。有鉴于此，开展单基因病的携带者筛查不仅能够加强出生缺陷防控网络，而且还有助于提升一部分单基因病的预防级别。

考虑到ECS panel临床效用最大化的重要性，亟需一种方法用于评估针对东亚人群的疾病纳入标准。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中缺乏一种用于评估针对东亚人群的疾病纳入标准的方法的缺陷，提供一种单基因遗传病扩展性携带者筛查方法及芯片。

在本发明中，通过整合突变数据库和人群频率数据库计算基因致病突变携带率，并综合考虑每个基因对于突变的容忍度进一步量化，最终筛选出适合东亚人群的扩展性携带者筛查基因。使其最大限度地在我国发挥临床效用，产生重要的社会和经济价值。

本发明的技术方案之一为：一种单基因遗传病扩展性携带者的筛查方法，其包括如下步骤：

(1)预估所有遗传疾病基因的致病突变携带率；利用如下公式计算每种致病突变或可能致病突变的携带率(VCR)：