[发明专利]一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的方法以甲醇钠作碱，采用乙腈和甲基叔丁基醚作为混合溶剂，并将反应物4‑氯乙酰乙酸甲酯分阶段投料，降低了反应温度，一方面避免了产生酯水解的副产物，提高了产品品质，另一方面大大降低了生产成本，提高了经济效益。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法。

背景技术

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗艾滋病新药德特格韦(dolutegravir)的重要中间体。德特格韦是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，美国食品和药物管理局批准的第三个HIV整合酶抑制剂。与现有的雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性有所提高；同时该药物不需要与药物促进剂联合用药，而且具有非常强效的耐药属性，据分析师预计，德特格韦今后有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物。因此，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为德特格韦合成的重要中间体，研究低成本、高品质的合成方法，具有重要意义。

目前，常用的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成方法多是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，但是不同溶剂、碱性化合物和温度会影响后续产物的处理和纯度。如US4564696公开的方法是以甲醇钠作碱、乙腈为反应溶剂，在68-70℃下反应，反应结束后用酸调节反应液pH，然后将有机相浓缩得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，如下式所示：

但是该方法的反应稳定较高，在碱性条件下会导致酯水解的副产物出现，而且在后处理过程中，由于乙腈易溶于水，产品很难被提取出来，造成收率较低。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，通过在现有工艺中加入甲基叔丁基醚，结合程序升温的投料过程，有效减少副产物，提高产品品质。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，在氮气保护下，将甲醇钠、乙腈和甲基叔丁基醚混合；

步骤2，将4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至步骤1的混合液中，滴加完后在50～55℃保温进行反应，反应结束后，将反应体系温度降至20℃以下；

步骤3，调节步骤2得到的反应体系pH至7，搅拌后静置，分离水相；

步骤4，将步骤3得到的水相用甲基叔丁基醚萃取，分离得到有机相；

步骤5，向步骤4得到的有机相中加入饱和盐水，搅拌后静置，分离得到有机相；

步骤6，将步骤5得到的有机相在35～40℃条件下减压浓缩，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品。

进一步地，步骤2中是将4-氯乙酰乙酸甲酯分成三阶段滴加，所述三阶段具体为：

第一阶段，在25～45℃，将1/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；

第二阶段，在40～45℃，将5/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系；

第三阶段，在40～55℃，将剩余2/8用量的4-氯乙酰乙酸甲酯滴加至反应体系。

进一步地，步骤3中采用稀盐酸调节pH至7。

进一步地，步骤4中萃取至少进行一次，萃取过程中体系温度控制在20～25℃。

进一步地，步骤6得到的粗品可进行进一步蒸馏，具体为：在真空压力≤-0.095Mpa、120℃～130℃条件下减压浓缩，收集96℃～99℃的馏分。