[发明专利]一种MCL-1抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种MCL-1抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R₁选自以及中的任意一种；

R₂选自C、N中的任意一种；

R₃选自O、NH中的任意一种；

R4选自F、Cl、Br、I中的任意一种。

2.如权利要求1所述的MCL-1抑制剂，其特征在于，该抑制剂的的化学结构式为：

3.权利要求1或2所述的MCL-1抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)将0.8～1.2mmol草酸乙二酯与0.8～1.2mmol化合物A溶于20～30mL的甲苯溶液中，缓慢加入4～6mmol氢化钠，0℃搅拌升温至80～100℃，反应4～6小时之后，蒸干溶剂，残留物用甲醇重结晶得到化合物B；其中，所述化合物A为萘乙酮、1-(异喹啉-6-基)乙酮、1-(1H-吲唑-6-基)乙酮、1-(1H-吲哚-6-基)乙酮、1-(1H-苯并三氮唑-6-基)乙酮以及1-(喹唑啉-7-基)乙酮中的至少一种；

(2)将0.8～1.2mmol化合物B和0.8～1.2mmol化合物C溶于10～20mL乙醇溶液中，加入1.5～2.5mmol碳酸铯，加热回流5～6小时，蒸干溶剂，所获得固体用乙醇洗涤，烘干后得到化合物D；其中，所述化合物C为3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮、3-羟基异吲哚-1-酮；7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮以及7-羟基糠[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的至少一种；

(3)将0.8～1.2mmol所述化合物D溶于10～15mL的质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液中，50～70℃搅拌反应约2～4小时，用TLC跟踪反应，反应结束后停止加热，滴加1N盐酸溶液，调节pH值至5～6之间，用二氯甲烷萃取，蒸干，残留物用甲醇重结晶得到化合物E；

(4)将0.8～1.2mmol化合物E与1.0～1.2mmol 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、1.0～1.2mmol 1-羟基苯并三氮唑溶于20～25mL二氯甲烷，搅拌30～60分钟后加入1.1～1.3mmol的含卤素取代基的邻甲苯胺，加热回流约5～7小时，用TLC跟踪反应，反应结束后用水洗涤，析出固体后用甲醇重结晶得到化合物F，即MCL-1抑制剂；其中，所述邻甲苯胺中的卤素为F、Cl、Br、I中的至少一种。

4.如权利要求3所述的MCL-1抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述所述化合物A为萘乙酮；

在步骤(2)中，所述化合物C为3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮；

在步骤(3)中，所述邻甲苯胺中的卤素为Cl。

5.权利要求1或2所述的MCL-1抑制剂在作为诱导肿瘤细胞凋亡的药物中的应用。

6.权利要求1或2所述的MCL-1抑制剂联合BCL-2抑制剂在作为肿瘤治疗药物中的应用。