[发明专利]一种MCL-1抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种MCL‑1抑制剂及其制备方法与应用。本发明通过将草酸乙二酯与包括萘乙酮的化合物A反应4～6小时得到化合物B，再与包括3‑羟基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的化合物C反应得到化合物D，将化合物D溶于10～15mL的质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液中反应结束，经pH调节、萃取、蒸干、重结晶得到化合物E，该化合物E与1‑乙基‑3(3‑二甲基丙胺)碳二亚胺、1‑羟基苯并三氮唑、含卤素取代基的邻甲苯胺反应结束经洗涤、固体重结晶得到MCL‑1抑制剂。本发明MCL‑1抑制剂可作为肿瘤治疗药物，或者与BCL‑2抑制剂维奈托克联合使用时，能产生作为BCL‑2抑制剂的增敏剂的功效，还能产生作为受药机体对维奈托克产生的耐药性的逆转剂的功效。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种MCL-1抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是由基因调控的细胞自主有序的死亡方式，对于机体发育，维持细胞形态具有重要作用。细胞凋亡通路的失调不仅直接参与肿瘤发生与生长，而且还参与肿瘤耐药的形成，使肿瘤抵抗药物杀伤。因此，诱导细胞凋亡已成为肿瘤治疗和药物开发的一个重要策略。凋亡的开启与关闭主要通过BCL-2家族蛋白控制，BCL-2蛋白主要分为两类：一类是抗凋亡蛋白，包括BCL-2、MCL-1和BCL-xL；另一类是是促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bim、Noxa和Puma等。促凋亡蛋白在线粒体外膜形成寡聚化(oligomerization)，促使线粒体外膜孔道打开，引起细胞色素C从线粒体释放到细胞质，进而激发Caspase级联反应，最后导致凋亡发生。抗凋亡蛋白BCL-2、MCL-1和BCL-xL通过与促凋亡蛋白相互作用，抑制Bax和Bak寡聚化的形成，从而抑制凋亡。

通过开启肿瘤细胞凋亡一直都是肿瘤药物开发的一个重要策略。美国艾伯维公司(Abb Vie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche)联合开发的BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)，在2016年被FDA批准上市用于白血病治疗，现已成为慢性粒细胞白血病的一线药物，被广泛用于临床治疗，并且多家公司已开展其实体瘤疗效临床试验。然而，研究证实维奈托克能够特异性抑制BCL-2和BCL-xL，却不能抑制MCL-1，其对BCL-2、BCL-xL和MCL-1的结合解离常数(Kd)分别为0.010nM、48nM和444nM。因此，MCL-1在ABT-199治疗过程中仍然保持了其抗凋亡功能，赋予肿瘤细胞对维奈托克耐受能力。MCL-1不仅是一个靶向凋亡的重要靶标，同时也是BCL-2抑制剂临床治疗中耐药的关键分子。

然而，临床上目前还缺乏特异有效的MCL-1抑制剂，使得MCL-1抑制剂的开发成为肿瘤药物开发的研究热点。虽然，近年来几篇研究论文报道了MCL-1小分子抑制剂的开发，但是目前这些小分子药物都处于临床前研究或临床研究阶段，其毒性与有效性仍需进一步临床评价。由于目前还没有特异有效的MCL-1抑制剂被批准用于临床肿瘤治疗，开发特异、高效的MCL-1抑制剂仍是全球范围内的当务之急。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种MCL-1抑制剂。

本发明的再一目的在于提供上述MCL-1抑制剂的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述MCL-1抑制剂的应用。

本发明是这样实现的，一种MCL-1抑制剂，该抑制剂的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R₁选自以及中的任意一种；

R₂选自C、N中的任意一种；

R₃选自O、NH中的任意一种；

R4选自F、Cl、Br、I中的任意一种。