[发明专利]一种载药凝胶及其制备方法

说明书

本发明提供一种载药凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；向所述第一溶液加入等渗剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶。制备得到的载药凝胶与传统交联凝胶相比，由于在交联前为溶液状态，显著提高了生产的可操作性和物料混合的均匀性。同时该载药凝胶采用自交联从而避免了化学交联剂的使用，提高了凝胶的安全性和生物相容性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种载药凝胶及其制备方法。

背景技术

透明质酸是人体内一种固有的成分，没有种属特异性，广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织；透明质酸所特有的粘弹性、生物相容性、促进创面愈合等性质，被广泛应用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂和眼科手术黏弹剂中。

天然的透明质酸易被体内的透明质酸酶降解，目前主要通过交联来有效降低透明质酸的降解，延长体内维持时间。为了达到理想的体内维持时间，一般采用加大交联剂用量或优化交联条件和方法来提高凝胶的交联度。专利CN108250462公开了一种交联透明质酸凝胶的制备方法，采用高低分子量透明质酸相互交联的方式达到其抗热解、抗酶解性能。由于交联剂一般为二乙烯基砜(DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等化学交联剂，随着交联剂的使用，其生物相容性和安全系数均降低。

而且交联后的透明质酸凝胶黏度较大，成品无法过滤除菌，目前透明质酸凝胶的无菌控制主要通过以下两种途径：(1)通过过程控制和无菌操作来保证产品无菌；此途径对生产工艺和环境要求较高且不能保证完全无菌。(2)采用终端灭菌工艺来保证产品无菌；终端灭菌方法一般有湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、⁶⁰Co-γ灭菌、冷电离辐射灭菌等。这些方法通过化学或物理方式对凝胶进行终端灭菌的同时可能会导致这些高分子结构的不可逆变化，或影响某些载药凝胶药物的稳定性和活性，并最终影响产品的性能。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种载药凝胶的制备方法和应用。

具体来说，本发明涉及如下方面：

1、一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；

向所述第一溶液加入等渗剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；

向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶。

2、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述巯基化透明质酸或其盐的质量百分比为0.5％-2％，优选为0.8％-1.2％，所述透明质酸锌的质量百分比为0.1％-2％，优选为0.5％-1.5％，所述药物的质量百分比为0.01-1％，优选为0.1％-0.5％。

3、根据项1或2所述的制备方法，其特征在于，所述巯基化透明质酸或其盐的取代度为5％-60％，优选为8％-30％，分子量为200-1000kDa，优选为250-800kDa。

4、根据项1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa，优选为200-1000kDa。

5、根据项1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物选自左氧氟沙星、阿司匹林、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、维甲酸、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中一种或两种以上。

6、根据项1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或两种以上。