[发明专利]含依维莫司的组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含依维莫司的组合物的制备方法，包括以下步骤：将依维莫司、抗氧剂、羟丙甲纤维素及有机溶剂混合，得到第一混合物；将所述第一混合物与乳糖混合得到第二混合物；对所述第二混合物进行动态真空干燥，所述动态真空干燥为使得所述第三混合物在非静止状态下进行真空干燥；其中，所述依维莫司、所述抗氧剂、所述羟丙甲纤维素、所述乳糖的质量份数依次分别为1～5份、0.01～0.05份、5～15份、1～5份。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，特别是涉及含依维莫司的组合物及其制备方法。

背景技术

依维莫司是雷帕霉素的衍生物，由瑞士诺华公司首创，商品名为Certican或Afinitor，已被美国及欧盟批准上市。Certian在临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。随着研究的深入，依维莫司在肿瘤治疗领域展现出积极的治疗作用，后续上市的Afinitor用于治疗肾细胞癌，治疗伴有与结节状脑硬化相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤等且目前部分新增适应症正处于临床阶段，均为针对VEGF靶点进行各类癌症的靶向治疗。依维莫司是一种选择性的mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与FKBP-12蛋白形成复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，从而发挥抗肿瘤作用。

依维莫司的溶解度低，在各种pH溶液中均难溶，仅溶解于有机溶剂，因此适合于采用溶剂法制备固体分散体，提高溶出度，从而提高口服给药后的生物利用度。依维莫司具有热敏性、光敏性及易氧化等特性，因此制剂过程中对温度、光照及氧气均应进行控制，保证药物的稳定性。另外，依维莫司在水中会产生大量的异构体，且水分的存在会进一步加剧氧化作用的产生，因此制备过程中应避免水溶液的使用。

专利ZL201110065075.4将依维莫司和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行均匀分散，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的高生物利用度、非微粒化的制剂。该专利制备过程中加入了酸碱调节剂和水，由于药物分子在酸性及水溶液条件下的不稳定性，难以克服药物稳定性的问题。从实施例可看出，尽管溶出速率较快，但总体杂质较多。

羟丙甲纤维素为非离子型纤维素混合醚中的一种，属于高分子化合物，在水中溶解，不溶解于有机溶剂中，在有机溶剂中长时间搅拌可发生膨胀形成均一的胶体溶液，但静止后会发生分层。专利CN106265525A公开的微波干燥技术，将制备的羟丙甲纤维素溶液平铺于干燥机的样品盘中，通过控制微波干燥参数去除有机溶剂。然而，羟丙甲纤维素胶体溶液静置后会发生分层，静态干燥会在物料表面形成高分子薄膜，影响内部有机溶剂的挥发，不可避免地导致干燥时间的延长，在工业化大生产中需要消耗较多的能量，提高生产成本。

专利CN105616365A公布了旋转蒸发、真空干燥箱等干燥技术制备固体分散体。以上方法可以通过真空操作防止药物与空气直接接触，能有效避免依维莫司的氧化降解。但真空干燥箱为静态干燥，干燥效率低。旋转蒸发所用玻璃瓶一般为实验室设备，难以实现放大生产，且物料收集困难，所得物料硬度大难以粉碎。

发明内容

基于此，有必要针对现有技术中干燥效率低、物料收集困难、药物稳定性差、干燥物料硬度大难以进行加工处理等问题，提供一种含依维莫司的组合物及其制备方法。

一种含依维莫司的组合物的制备方法，包括以下步骤：

将依维莫司、抗氧剂、羟丙甲纤维素及有机溶剂混合，得到第一混合物；

将所述第一混合物与乳糖混合得到第二混合物；

对所述第二混合物进行动态真空干燥，所述动态真空干燥为使得所述第三混合物在非静止状态下进行真空干燥；

其中，所述依维莫司、所述抗氧剂、所述羟丙甲纤维素、所述乳糖的质量份数依次分别为1～5份、0.01～0.05份、5～15份、1～5份。

在其中一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的2％水溶液在20℃的表观黏度为2.3mPa·s～3.3mPa·s。