[发明专利]1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用

说明书

本发明提出一种1‑羟甲基环丙基乙酸的合成方法，该化合物是原料药孟鲁司特钠的重要中间体，包括：以化合物乙酸溴甲基环丙基酯为起始原料，在引发剂的引发下，与镁条或镁屑或镁粉制备格氏试剂；在同一反应体系中，与经干燥处理的二氧化碳亲核加成，制得化合物乙酸溴化镁环丙基酯；所述乙酸溴化镁环丙基酯在碱性条件下进行酯水解，得到1‑羟甲基环丙基乙酸。本发明有效降低成本；减少合成步骤、去除合成过程高风险操作，降低安全风险，减少环境污染。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种孟鲁司特钠原料药中间体1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠是一种有效治疗哮喘疾病的药物，在病理学上，其能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而改善气道炎症，控制哮喘症状。通过对孟鲁司特钠的逆向合成分析，可以知道合成孟鲁司特钠的关键中间体有侧链部分的1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物和主链部分的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基) 丙醇。1-巯基甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特的侧链的关键前体化合物，也是合成孟鲁司特的关键中间体，但是由于1-巯基甲基环丙基乙酸较活泼，巯基易被氧化，不易合成；然而一种优化的合成路线可以采用1-羟甲基环丙基乙酸作为合成孟鲁司特钠的中间体来取代 1-巯基甲基环丙基乙酸。1-羟甲基环丙基乙酸的分子式是C6H10O3，其IUPAC命名为 2-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]acetic acid，具有如下的化学结构式：

现有的制备1-羟甲基环丙基乙酸的合成路线主要是先环合成1,1-环丙烷二甲醇，然后将其进行亚硫酸酯化，再开环，并用氰基取代其中的含硫基团，最后将得到的1-羟甲基环丙基乙腈在碱性条件下水解从而制得1-羟甲基环丙基乙酸。合成路线如下所示：

但是上述合成技术路线较长，采用的原料成本高，一方面氰化反应采用具有剧毒的氰化钠，具有潜在的高度公共安全危险性，国家管控十分严格；另一方面昂贵的原料1,1-环丙烷二甲醇利用率不高，严重影响工业生产。

此外，鲁南贝特制药有限公司(公开号CN105541786 A)由1,1-环丙烷二甲醇为起始原料，与2-卤代-1,1,-二甲氧基乙烷进行缩醛交换反应，再用有机碱处理，再用乙酸溶液水解，得到单乙酰基保护的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，避免了单苯甲酰基保护的二醇选择性差，二醇损失严重的问题。但是上述方法涉及多个复杂的合成步骤，对于工业合适路线设计而言不是优化的选择。

发明内容

为了提高孟鲁司特钠产品效率，缩短其制备流程，降低成本；去除合成过程高风险操作，降低安全风险，减少环境污染；本发明提出一种1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用。具体方案包括以下两个步骤：

A、乙酸溴甲基环丙基酯与格氏试剂反应生成乙酸溴化镁环丙基酯；

B、乙酸溴化镁环丙基酯水解制备1-羟甲基环丙基乙酸。

一种优选的实施方式是，所述步骤A具体为：在所述乙酸溴甲基环丙基酯(化合物I) 中加入引发剂、镁和溶剂，在一定引发温度发生反应；之后加入二氧化碳，在一定反应温度和反应压力下制备得到乙酸溴化镁环丙基酯(化合物II)。

一种优选的实施方式是，所述步骤B具体为：将所述乙酸溴化镁环丙基酯(化合物II) 在碱性条件下进行酯水解，制备得到1-羟甲基环丙基乙酸(化合物III)。

一种优选的实施方式是，所述二氧化碳经过干燥处理；所述镁为镁条、镁屑或镁粉中的至少一种。

一种优选的实施方式是，所述引发剂是单质碘、红铝中的一种；所述引发温度为25～30℃。