[发明专利]一种三环内酯C20位羟基化的制备方法

说明书

本发明公开了一种三环内酯C20位羟基化的制备方法，属于有机合成技术领域。在有机胺(例如N‑甲基吗啉、N‑甲基哌啶、2,2,6,6‑四甲基哌啶)、氧化剂(例如空气)和无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，原料I在有机溶剂中反应，得到20位定向氧化产物II。该定向氧化方法高效清洁，收率高，得到的定向20羟基产物，可通过酶拆分或手性助剂进行拆分或形成差向异构体进行分离得到单一手性异构体产物。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体而言，涉及到三环内酯的C20位羟基化的制备，用于合成喜树碱类化合物关键中间体S-三环内酯。

背景技术

喜树碱类药物(比如伊立替康和依喜替康)具有诸多生理活性，特别是在癌症治疗方面疗效确切。从结构上讲，三环内酯是这类化合物的关键中间体，其合成方法的水平高低，将决定这整个药物产品的产品质量和生产成本，影响到药物临床经济性和市场可及性。

S-三环内酯110351-94-5中C20位羟基是一个非常重要的活性位点，其制备方法报道较多，文献(J.Org.Chem.,1997,62,6588)通过烯键双羟化来构建，但反应步骤很长，经济性较差。

考虑到C20属于叔碳，C-H键活性低，位阻大，直接氧化成羟基难度较大，目前已有的公开报道文献如下：

1、J.Org.Chem.,1993,58,612报道了采用二氧化硒高温氧化，产生两个羟基。

该方法反应收率低，使用到环境危害很大的硒试剂。实用性不高，特别是不适合大量制备使用。

2、Tetrahedron:Asymmetry,2017,28,843报道了通过手性配体诱导进行不对称氧化方法进行20位羟基产物。

该方法需要特制催化剂，该催化剂结构复杂，制备困难，导致生产成本上升。采用过氧化氢异丙苯作为氧化物，其被还原生成异丙基苯酚，产生大量有机废物。

3、J.Org.Chem.,1974,39,303报道了在DMF/t-BuOK条件下，加入叔丁醇和亚磷酸三乙酯，在-20℃下通氧气2小时，结晶纯化得到氧化产物，收率60％。溴代类似物按照相同方法氧化，收率61％。该方法中，向有机溶剂中通氧气进行氧化反应，具有较大安全风险；且反应在-20℃下进行，反应体系需要配备专门的冷却设备，增加了生产成本；反应收率仅有60％左右，经济性不高。同时，从环保的角度考虑，亚磷酸酯味道较大，容易造成环境污染。进入水体，会造成磷污染。

4、CN2005100376769公开了一种叔碳的氧化方法，先将三环内酯衍生化成酰胺，再在无水甲醇/K₂CO₃体系中通入氧气，得到目标产品，收率73％。

该反应需要先衍生内酯生产酰胺中间体，后面还需要脱除，而酰胺键能较大，脱除难度高，该路线的经济性不是很高。同时，直接向有机溶剂中通氧气进行氧化反应，具有较大安全风险。

综上所述，现有的合成方法中，存在步骤多、反应条件苛刻、安全隐患大，且并非直接且经济有效。最为理想的合成方式是在底物上直接氧化C20-H键，一步反应制备得到羟基，反应方程式如下：

因此，需要开发一种更经济高效的合成方法来实现三环内酯的高效制备。

发明内容