[发明专利]一种钌-青蒿琥酯配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种钌‑青蒿琥酯配合物及其制备方法与应用，钌‑青蒿琥酯配合物可利用钌配合物改善细胞对青蒿琥酯的摄取，进入细胞后，钌配合物与青蒿琥酯协同发挥抗肿瘤作用，本发明研究钌‑青蒿琥酯配合物的抗肿瘤活性，发现其具有良好的抗肿瘤活性，相对于传统的有机小分子来说，钌配合物具有多配位构型，可以进行不同配体的修饰，实现其与相应底物的特异性结合。

技术领域

本发明涉及一种钌-青蒿琥酯配合物及其制备方法与其抗肿瘤作用，属于化学生物领域。

背景技术

钌配合物为6配位八面体构型，其独特的三维结构能够提供多样的配位模式，因此能与蛋白的三维结构空腔更好地匹配，提高金属配合物对蛋白的选择性；钌多吡啶配合物还具有丰富的光化学和光物理特性，可以方便进行细胞定位和机制研究。1980年Clarke等发现配合物Cl(NH₃)₅Ru(III)对荷瘤大鼠有抗癌活性。Zassinovich等发现含有DMSO配体的cis-[RuCl₂(DMSO)₄]对小鼠肺癌细胞具有活性，其活性稍弱于顺铂，但其副作用较小。目前NAMI-A、KP1019两个钌配合物已成功进入临床试验。配位饱和的钌多吡啶配合物是另一类被广泛研究的具有抗癌前景的化合物。多吡啶是指具有多齿配位结构的吡啶衍生物，当其与Ru(II)配位后，能通过金属-配体电荷转移赋予配合物光致发光特性。且相关文献已报道钌多吡啶配合物通过DNA损伤和线粒体通路发挥抗肿瘤作用。Gasser等报道了一个带有羧基的钌多吡啶配合物可以特异性的靶向肿瘤细胞线粒体，其抗肿瘤活性与顺铂相当，并且能克服顺铂的耐药性。钌配合物属于离子型化合物，溶解性相比有机化合物会有所提高，对于化合物的亲水亲脂系数以及进入细胞的方式、动力学都会产生很大的影响，能改进细胞对金属配合物的摄取量和摄取模式。

青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一，较青蒿素有较高的抗疟活性。文献报道青蒿琥酯具有抗肿瘤活性。Chulwon等报道了青蒿琥酯能抑制小鼠慢性粒细胞白血病移植瘤模型中肿瘤细胞的生长并诱导肿瘤细胞凋亡。同时，青蒿琥酯可以有效地下调卵巢癌细胞和胶质瘤细胞中的RAD51水平(RAD51为介导癌细胞对DNA损伤剂敏感性的关键蛋白)，进一步增强DNA损伤剂对癌细胞的杀伤力。但是，青蒿琥酯片剂水溶性差，口服具有明显的首过效应和肝药酶诱导作用，生物利用度低；且青蒿琥酯粉针剂在静脉注射后血药浓度很快下降，半衰期仅30分钟左右，体内清除速率快，以上缺点限制了其在多种疾病中的应用。

金属-有机药物配合物可利用金属配合物改善细胞对小分子药物的摄取，甚至解决药物的耐药性问题。郭子健院士等报道了靶向RAD51的四价铂-青蒿琥酯配合物对BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌均具有较强的抗肿瘤活性。刘扬中及其团队将阿司匹林键合到四价铂上合成了Asplatin，该化合物能有效克服顺铂的耐药性。钌多吡啶配合物具有较高的脂溶性，将钌多吡啶配合物与青蒿琥酯结合，可提高细胞对青蒿琥酯的摄取量。进入细胞后，钌-青蒿琥酯配合物协同发挥抗肿瘤作用。同时，钌多吡啶配合物具有光化学和光物理特性，可以方便进行细胞定位和机制研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种钌-青蒿琥酯配合物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用，本发明通过以下技术方案实现上述发明目的。

本发明提供一种钌-青蒿琥酯配合物，化学式为[Ru(DIP)₂bpy(4-CH₃-4′-CH₂OART)](PF₆)₂，结构如下式I所示：

本发明还提供所述钌-青蒿琥酯配合物的制备方法，具体步骤如下：