[发明专利]一种注射用依托泊苷胶束及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用依托泊苷胶束及其制备方法。本发明载药胶束中包含依托泊苷、聚合物材料、pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂、金属螯合剂、冻干保护剂中的一种或多种。所述的聚合物材料和依托泊苷的重量比为(1～100)：1，所述的等渗调节剂和依托泊苷的重量比为(0.001～10)：1，所述的冻干保护剂和依托泊苷的重量比为(0.1～100)：1。本发明经薄膜水化后冷冻干燥制备，具有抗肿瘤活性，且安全性良好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用依托泊苷胶束及其制备方法。

背景技术

依托泊苷(Etoposide)为鬼臼脂素的的一种糖苷衍生物，化学式为C₂₉H₃₂O₁₃，分子量为588.56。依托泊苷可与DNA拓扑异构酶Ⅱ可逆性结合，从而阻碍DNA修复并发挥广谱抗肿瘤作用，治疗指数高，可用于包括肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤治疗，特别是预后较差的小细胞肺癌。

目前，现有的依托泊苷途径包括口服和静脉注射等，口服制剂包括胶囊等，注射给药途径包括常规注射液、冻干粉针、脂质微球注射液等。然而，常规的依托泊苷注射液中含有苯甲醇、聚山梨酯80和乙醇等成分，会在注射部位和体内产生刺激和过敏等不良反应，输液时间长，且需要特殊输液器等。此外，依托泊苷为BCS IV类药物，较差的水溶性和渗透性限制了药物的口服吸收。目前口服途径常以软胶囊形式给药，但当增加给药剂量时口服生物利用度降低，且同一患者或不同患者间的生物利用度差异较大，因此较差的依从性限制了口服给药的进一步应用。

现有的依托泊苷注射剂因刺激性等原因，需开发新型的给药制剂。聚合物胶束等新型给药载体具有无毒、无抗原且稳定性良好等优势，可与亲水性或疏水性药物结合并实现体内递送。同时，聚合物胶束还具有较长的半衰期和一定的肿瘤靶向能力。与传统注射液相比，可避免使用特殊溶剂，因此过敏等不良反应显著降低。

现有技术主要公开了依托泊苷在抗肿瘤方向的制剂：中国专利CN108653288A中公开了福建医科大学孟超肝胆医院发明的乏氧响应聚合物纳米粒，其涉及发明了共载光敏剂和化疗药物，以纳米沉淀法制备纳米粒的制剂工艺研究，其中化疗药物包括依托泊苷等在内的一种或多种。中国专利CN106511299A中公开了常州大学发明的核壳结构的四氧化三铁/金/二氧化硅纳米粒子，其涉及发明了在外加磁场的作用下以近红外光控制依托泊苷的释放。中国专利CN107049932A中公开了四川大学发明的小分子药物原位相变凝胶缓释制剂，其涉及发明了以磷脂和司盘为基质和不同浓度的乙醇溶液制备的依托泊苷等药物的缓释制剂。中国专利CN106994117A中公开了上海市肿瘤研究所发明的治疗胆系肿瘤的药物纳米复合温敏凝胶剂，其涉及发明了以聚合物制备的纳米粒及后续的温敏凝胶用于依托泊苷等抗肿瘤药物的递送。中国专利CN105030683A中公开了中国药科大学发明的依托泊苷超细微粒，其涉及发明了超临界抗溶剂结晶技术并在结晶釜制备。中国专利CN103142530A、CN103211775A、CN103142485A、CN103142499A、CN103142522A、CN103142497A、CN103142500A、CN103211781A、CN103142533A、CN103142545A、CN103211772A和CN103142523A中分别公开了青岛正大海尔制药有限公司发明的依托泊苷包合物缓释片剂、分散片、干混悬剂、颗粒、片剂、肠溶颗粒、缓释颗粒、软胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、冻干粉针和滴丸的研究，涉及发明了以依托泊苷和羟丙基β-环糊精制备的包合物以及多种剂型的制备。中国专利CN103417468A和CN103417469A中公开了合肥中人科技有限责任公司发明的依托泊苷等药物植入剂及其制备方法、用途与用法，其涉及发明了以依托泊苷、聚乳酸和聚乙二醇压制制成。中国专利CN101926757A中公开了北京大学发明的难溶性药物的液体组合物及其制备方法，其涉及发明了以依托泊苷等难溶性药物、注射用油、磷脂和溶剂制备的透明液体组合物。中国专利CN103202813A中公开了南京大学和南京一方药物研发中心有限公司发明的体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法，其涉及发明了以依托泊苷等多种药物的白蛋白或其他蛋白纳米粒。中国专利CN102106866A中公开了四川科伦药物研究有限公司发明的依托泊苷自(微)乳化系统(即预乳化浓缩液)的处方组成，其涉及发明了由油相、依托泊苷、乳化剂、潜溶剂和pH调节剂组成的自微乳。中国专利CN102281870A中公开了安徽中人科技有限责任公司发明的新型控释组合物。其涉及发明了依托泊苷微粒和植入剂的制备。中国专利CN1672745A中公开了科迪斯公司发明的防止血管损伤后的再狭窄的可植入医疗装置，其涉及发明了局部血管递送依托泊苷与雷帕霉素的组合物。经专利检索，未见报道依托泊苷在用于治疗肿瘤方面的胶束制剂产品。