[发明专利]Ebastine及其富马酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种Ebastine及其富马酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)将4‑(二苯甲氧基)哌啶、4'‑叔丁基‑4‑氯丁酰苯、缚酸剂和第一溶剂混合进行合成反应，反应结束后加入第二溶剂和水，搅拌分层，得到有机层和无机层；2)将有机层浓缩干后加入第三溶剂、或第三溶剂和富马酸，过滤干燥得1‑[4‑(1，1‑二甲基乙基)苯基]‑4‑[4‑(二苯基甲氧基)‑1‑哌啶基]‑1‑丁酮或其富马酸盐。应用本发明的技术方案，无溶剂或低溶剂合成具有节约溶剂、降低成本、环境友好等优势。

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，具体而言，涉及一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法。

背景技术

Ebastine(化学名称：1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮)为长效、非镇静型第二代组胺H1受体拮抗剂，治疗过敏性鼻炎疗效显著，嗜睡作用小，服用方便；用于季节性、过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹、湿疹、哮喘、皮肤瘙痒等过敏性疾病的治疗；与西替利嗪相比，本品效果更显著。

目前已公开的适合工业生产制备该化合物的方法都需要使用较多的溶剂，一方面生产成本高，另一方面更容易造成环境污染；另外同时存在收率及成本较高的问题。

发明内容

本发明旨在提供一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法，以解决现有技术中1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮制备溶剂使用较多的技术问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮及其富马酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)将4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯、缚酸剂和第一溶剂混合进行合成反应，反应结束后加入第二溶剂和水，搅拌分层，得到有机层和无机层；2)将有机层浓缩干后加入第三溶剂、或第三溶剂和富马酸，过滤干燥得1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮或1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮富马酸盐；其中，第一溶剂的加入体积和为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～2倍，单位为mL：g(实验室)或L：kg(工业生产)；第二溶剂的加入体积为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的0～5倍，单位为mL：g或(实验室)或L：kg(工业生产)；第三溶剂的加入量为6～12倍，单位为mL：g或(实验室)或L：kg(工业生产)。

进一步地，第一溶剂的加入量均为4-(二苯甲氧基)哌啶质量的1倍。

进一步地，第一溶剂为甲苯、二甲苯或甲基异丁基酮中的一种或多种。

进一步地，第二溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲基异丁基酮中的一种或多种。

进一步地，第三溶剂为醇类溶剂，优选为乙醇。

进一步地，缚酸剂为碳酸盐或碳酸氢盐。

进一步地，缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁或碳酸氢钙；优选为碳酸氢钠。

进一步地，合成反应的温度为100～120℃，优选为110℃，反应时间为4～12小时。

进一步地，4-(二苯甲氧基)哌啶、4'-叔丁基-4-氯丁酰苯的加入摩尔量比为1:1～1:2。

进一步地，4-(二苯甲氧基)哌啶、缚酸剂的加入摩尔量比为1:1～1:4。