[发明专利]一类抗前列腺癌的瑞香烷型二萜及其制备方法

说明书

本发明公开了一类抗前列腺癌的瑞香烷型二萜及其制备方法。发明人研究发现所示瑞香烷型二萜化合物可以显著抑制多种前列腺癌细胞的增殖，一些化合物在细胞水平和动物水平活性均强于现有临床靶向药物恩杂鲁胺，且与恩杂鲁胺联合用药后具有较强的协同效果，有望成为治疗或辅助治疗去势抵抗性前列腺癌的候选药物。

技术领域

本发明涉及一种天然化合物及其制备方法和应用，特别涉及一类瑞香烷型二萜化合物及其制备方法和在制备抗去势抵抗性前列腺癌药物方面的应用。

背景技术

前列腺癌是中老年人高发恶性肿瘤，据美国癌症协会(ACS)2020年最新癌症统计数据，美国前列腺癌发病率在恶性肿瘤中高居首位，死亡率排第二位。在我国，随着生活水平和生活节奏的改变前列腺癌的发病率也逐年飙升。

前列腺癌后期演变为去势抵抗性前列腺癌，对激素治疗无效而发生转移，是导致病人死亡的重要因素。去势抵抗性前列腺癌与异常激活的雄激素受体(AR)信号通路密切相关，分别在2010年和2011年上市的抗雄激素药物恩杂鲁胺和阿比特龙能显著提高患者生存期，但由于获得性耐药，在治疗后期收效甚微。因此，开发新型抗去势抵抗性前列腺癌的新药具有重要的研究意义和应用价值。

天然产物因具有结构多样性和良好的生物兼容性是新药研发的重要来源。文献调研显示瑞香科植物中富含结构新颖的瑞香烷型二萜。它们是具有5/7/6三环碳骨架的复杂分子结构，含有多个手性中心，通常在C3、C4、C5、C9、C13、C14、C20等位置含有手性羟基；其中，诸多化合物在C9、C13、C14位置的手性羟基之间形成特定的原酸酯结构。据报道，瑞香烷型二萜具有抗HIV、抗白血病、抗肿瘤、神经保护、杀虫、细胞毒等活性。并且我们研究发现该类二萜对前列腺癌细胞具有非常显著的抑制活性，在细胞水平和动物水平强于现有临床靶向药物恩杂鲁胺。然而，该类二萜抗前列腺癌的深入药效学、构效关系及作用机制研究尚且匮乏。

发明内容

本发明的目的在于提供一类瑞香烷型二萜化合物及其制备方法和在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物方面的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

瑞香烷型二萜化合物在制备去势抵抗性前列腺癌治疗或联合治疗药物中的应用，所述瑞香烷型二萜化合物的通式如式Ⅰ或式II所示：

式I和式II中：C-1和C-2之间为双键或不为双键；C-6和C-7之间为双键或不为双键； C-15和C-16之间为双键或不为双键；

R₁选自氢或羟基；

R₂选自氢、羟基、羰基、苯甲酰基或乙酰基；

R₃选自氢、羟基、乙酰基、异戊酰基、巴豆酰基或苯甲酰基；

R₄选自氢、羟基、乙酰基、异丁酰基、2-噻吩甲酰基、苯甲酰基或棕榈酰基；

R₅选自羟基、氟、氯、溴、碘，与R₆形成三元环氧或与R₆消除形成C6＝C7双键；

R₆选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘，与R₅形成三元环氧或与R₅消除形成C6＝C7双键；

式I中：R₇选自甲基、苯基、壬烷基、(1E，3E)-壬二烯基、(1E，3Z)-壬二烯基或 (1E，3E，5E)-壬三烯基；

式II中：R₇选自氢、苯甲酰基、乙酰基、癸酰基、(2E，4E)-癸二烯酰基、(2E，4Z) -癸二烯酰基或(2E，4E，6E)-癸三烯酰基；