[发明专利]RGD环肽/R8肽修饰的ERG联合Afa双载药脂质体冻干粉的制备方法

说明书

本发明涉及一种麦角甾醇联合阿法替尼脂质体的制备方法，属于药物制剂技术领域。RGD环肽/R8肽修饰的ERG联合Afa双载药脂质体冻干粉的制备方法，包括以下步骤：冻干保护剂以外加法的方式加入到预先制备好的RGD/R8‑ERG/Afa‑LIP脂质体混悬液中；最后采用冷冻干燥法制备成复方脂质体的冻干粉；所述RGD/R8‑ERG/Afa‑LIP脂质体混悬液的制备采用以下方法：先制备ERG/Afa‑LIP，后采用后插入法制备。本发明选择合适的辅料以及工艺方法，将ERG/Afa‑LIP制成稳定的脂质体冻干粉制剂，药物的生物利用度可以得到相应的提高。再利用冷冻干燥技术将液态形式的脂质体制成冻干制剂，从而延长储存时间。并对所得到的脂质体进行质量评价及稳定性研究，分析得到适合药物贮存环境的条件及影响稳定性的因素。

技术领域

本发明涉及一种脂质体的制备方法，尤其涉及一种麦角甾醇联合阿法替尼脂质体的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

肺恶性肿瘤是当今世界非良性肿瘤相关死亡的主要原因，对人类健康构成严重威胁。《2018年全球癌症发病率和死亡率估计》报道，预计2018年将有1810万新癌症病例和960万癌症死亡病例，其中非小细胞肺癌（non -small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%，但75%的患者发现时已处于癌症中晚期，错过了手术治疗的最佳时期。

由于顺铂、紫杉醇类药物较长时间投入临床应用，但并没有改善患者的生存效益，出现耐药性、毒副反应，甚至危害患者的健康和生命。分子靶向药物治疗以其针对性强，副作用少的特点，应用越来越广泛。2004年，研究发现，NSCLC与表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor, EGFR）突变有关，自此肺癌的治疗进入分子靶向研究的阶段。

吉非替尼（Gefitinib）是第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），对EGFR突变的患者疗效优于化疗药物，但是患者在用药10-14个月后出现TKI耐药现象，最终导致药物的疗效降低。相关研究表明这种TKI耐药主要是由于EGFR外显子的苏氨酸-790突变为蛋氨酸，亦称T790M突变，c-Met基因扩增等引起。在前期实验研究中，本实验室采用了针对第一代分子靶向药物吉非替尼敏感的PC-9细胞以及对其耐药的A549细胞进行体外机理的研究。研究发现，不同给药时间下联合给药组对A549，PC-9细胞的抑制率相较于麦角甾醇和吉非替尼两单用组均有不同程度的提高，表明麦角甾醇与吉非替尼联用明显增强了GEF对A549与PC-9细胞的敏感性。

阿法替尼（Afatinib）是第二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是德国勃林格殷格翰公司研发的EGFR和HER2双重多靶点药物，即是针对TKI继发性耐药开发所研制的，它携带一个反应性的丙烯酰胺基，是ATP竞争苯胺基衍生物，能够阻止EGFR、HER2和HER4激酶，形成共价键和不可逆价键。然而第二代靶向药物阿法替尼使用约9-13个月后也会产生耐药，失去抗肿瘤作用，严重影响了治疗效果。

目前市售阿法替尼为片剂，口服给药生物利用度较低，且不良反应较多，最常见的是胃肠道的不良反应，不降反应较严重者需要采取中断给药或减少剂量的措施。为提高患者的生命质量，减小耐药现象的发生，使其更好的发挥药效，开发一种具有靶向性、生物利用度高、不良反应少的阿法替尼新型制剂势在必行。

考虑到药物的不同物理化学和药代动力学特性，如溶解度，半衰期等，简单的独立给药不能达到预期的效果。因此，需要药物共同递送系统来解决这些问题。

发明内容