[发明专利]胆绿素或其衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种胆绿素或其衍生物的制备方法，其由式2所示化合物制备得到，其中，表示单键或双键，A、B所示位置的分别独立地选自单键和双键中的一种，当表示单键时，与该单键相连的R₁或R₂选自对甲苯磺酰基，对甲苯亚磺酰基、苯磺酰基和苯亚磺酰基中的一种，当表示双键时，与该双键相连的R₁或R₂为氢。本发明胆绿素或其衍生物的制备方法工艺简单，不需要柱层析方法，收率高，成本低，适合工业化生产；并且其减少了胆绿素二甲酯或胆绿素合成中产生的副产物，提高了产物纯度。

技术领域

本发明专利属于药物合成领域，更具体地，本发明涉及一种胆绿素或其衍生物的制备方法。

背景技术

胆绿素(biliverdin)是由血红素经血红素加氧酶(hemeoxygenase-1，HO-1)水解开环而得到的一种四吡咯环物质(其结构如式8所示)，因其呈深绿色而得名。胆绿素不仅是血红素代谢循环系统的一个中间代谢产物，它还能启动抗炎和免疫调节等生理作用，如改善肝功能、降低丙氨酸转氨酶、减轻因肝脏移植导致的缺血再灌注损伤，抑制新生血管内膜形成的血管重塑，以及抑制牛腹泻病毒复制等功能。因此，胆绿素具有临床药物使用的巨大潜力。

另外胆红素IXα是体外培育牛黄的主要原料，使用胆绿素IXα可以用来制备胆红素IXα(CN2018113118011.9)，胆绿素IXα也是重要的医药中间体。

目前，制备胆绿素主要有提取法、化学转化法、酶转化法和生物合成法。提取法由于原料来源十分有限，另外胆红素提取过程中容易形成多种异构体，从而导致产物胆红绿的收率和纯度较低；前有采用化学氧化血红素法制备胆绿素的报道，方法同样产生较多的异构体，收率较低；目前有采用酶转化法和生物合成法从血红素转化胆绿素的报道，但氧化开环选择性不高，且血红素来源有限，价格高，也不适合工业化生产。

通过合成方法制备胆绿素是解决胆绿素以及胆红素的重要而且有效的途径，到目前为止，仅有少量关于胆绿素合成方法的报道(K.M.Smith,R.K.Pandey,Tetrahedron,1984,40,1749～1754；E.D.Sturrock,J.R.Bullb,R.E.Kirsch，J.Labelled Compd.Rad.,1994,263～274),其以3,3'-(3,18-二氯乙基-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯为原料，在强碱性条件下，脱去氯化氢，得到了胆绿素二甲酯，但此方法合成双丙酸二甲酯反应步骤多，收率低，成本高。其在强碱性条件下脱氯化氢，生成大约摩尔比1:1的胆绿素二甲酯，3位和18位成环的产物，胆绿素收率低，仅有20％，此外，胆绿素二甲酯、3位和18位成环的产物需要用色谱方法分离，不适合工业化生产。

因此，寻找简短的、产物不需要经过色谱分离的、适合工业化生产的胆绿素或其衍生物的制备方法显得很有必要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明提供一种胆绿素或其衍生物的制备方法，所述胆绿素或其衍生物由式2所示化合物制备得到，

其中，R为氢，C₁～C₅烷基或苄基；表示单键或双键，A、B所示位置的分别独立地选自单键和双键中的一种，当表示单键时，与该单键相连的R₁或R₂选自对甲苯磺酰基，对甲苯亚磺酰基、苯磺酰基和苯亚磺酰基中的一种，当表示双键时，与该双键相连的R₁或R₂为氢。

在本发明的技术方案中，本发明制备方法制备得到的胆绿素或其衍生物的结构式如式1所示，