[发明专利]一种人工合成（R，S)-尼古丁盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种人工合成(R，S)‑尼古丁盐的制备方法，包括：S1、取4‑甲氨基‑1‑(3‑吡啶)‑丁酮盐酸盐和碱性物质，在‑5～5℃反应；S2、将步骤S1的反应物进行浓缩，加入第一精制溶剂进行精制，得到1‑甲基‑2‑(3‑吡啶)‑2‑吡咯烷醇；S3、取1‑甲基‑2‑(3‑吡啶)‑2‑吡咯烷醇，加入还原剂，在15～35℃进行反应；S4、取步骤S3的反应物进行浓缩，加入第二精制溶剂进行精制，然后加入酸反应制得人工合成(R，S)‑尼古丁盐。本发明创新性的提出两步法合成制得(R，S)‑尼古丁盐且所制得的(R，S)‑尼古丁盐不含有任何有害的其它烟草化合物，工艺简单，纯度高，并且适合于工业规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种人工合成(R，S)-尼古丁盐的制备方法，具体地说是一种从4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮盐酸盐通过两步反应制备(R，S)-尼古丁盐的方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

尼古丁又名烟碱，是一种存在于茄科植物中的生物碱，也是烟草的重要成分。尼古丁是烟碱乙酰胆碱受体的典型激动剂，烟碱乙酰胆碱受体对中枢神经系统有重要的调节作用。有研究表明，尼古丁有望成为治疗帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、癫痫和抑郁症的有效药物。目前市场上所用的尼古丁主要来源于烟草植物中提取，受到了原材料、气候以及周期等多方面因素的影响，而且从烟草植物中提取出尼古丁的同时，也会把其它较多的对人体有害的杂质提取出来如美国药典、欧洲药典、英国药典提及的新烟草碱、二烯烟碱，可替宁，麦斯明，尼古丁-N-氧化物，去甲烟碱和假木贼碱等，此外消旋尼古丁(R，S-尼古丁)与烟草植物提取尼古丁(S-尼古丁)具有本质类似的药理活性作用，只是在作用时间上稍慢于烟草提取尼古丁，但其毒性远低于烟草提取尼古丁。因此(R，S)-尼古丁和(R，S)-尼古丁盐只能通过合成得到，且本发明所制得的人工合成(R，S)-尼古丁和人工合成(R，S)-尼古丁盐不含有任何有害的其它烟草化合物。

文献Journal of Organic Chemistry,1990,55(6),1736-44；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋尼古丁，如反应式1所示。

反应式1：

该文献中涉及到的叔丁基锂以及反应中的-120℃低温，增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率低。

文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions,2002(2),143-154；报道了从烟酸出发，四步制备消旋尼古丁的方法，如反应式2所示。

反应式2:

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

而后，文献Synlett,2009(15),2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋尼古丁，如反应式3所示。

反应式3：

与上面文献类似，-78℃的低温反应条件，该方法仍不能从根本上克服消旋尼古丁难于工业化生产的问题。

然后，文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；报道的制备消旋尼古丁的方法，如反应式4所示。

反应式4：

使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。