[发明专利]奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法，所述奥拉帕利杂质中间体分别具有式2、式3的结构，所述奥拉帕利杂质具有式I的结构，该杂质以3‑氰基‑4‑氟苯甲醛为起始物料，经氨基化、缩合反应制备得到式2的奥拉帕利杂质中间体，然后经环合反应制备得到式3的杂质中间体，最后经重氮化‑还原反应制备得到式I的奥拉帕利杂质，制备所得杂质纯度和得量稳定，可用于奥拉帕利中间体及原料药质量控制，通过对特定杂质定量，提升原料药质量。

技术领域

本发明涉及奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法，尤其涉及可以精准控制特定杂质含量、提升原料药质量的奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法。

背景技术

奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。

奥拉帕利分别于2014年12月16日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。

目前，奥拉帕利的常用合成路线如下：

上述方法制备所得的奥拉帕利原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而提高了奥拉帕利中间体及原料药质量控制的难度。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供奥拉帕利杂质中间体，第二目的是提供一种奥拉帕利杂质，第三目的是提供所述奥拉帕利杂质的制备方法。

技术方案：本发明的奥拉帕利杂质中间体，具有如下结构：

由以上奥拉帕利杂质中间体制备得到的另一奥拉帕利杂质中间体，具有如下结构：

由以上杂质中间体制备得到的奥拉帕利杂质，具有如下式I的结构：

在奥拉帕利的常规制备方法中，本申请人发现化合物4和化合物5结构中的氟原子基团能够与水合肼发生亲核取代反应，生成杂质中间体，这些杂质中间体经后续反应便会形成稳定的式I杂质，并且该杂质将参与奥拉帕利合成的后续反应，形成更多衍生化杂质，进而影响奥拉帕利原料药的纯度，因此，需要对上述杂质含量进行监测，从而保证奥拉帕利原料药的质量。式I杂质作为奥拉帕利的主要工艺杂质之一，在奥拉帕利合成过程中含量低、不易分离，难以获得大量的、高纯度的上述杂质，无法对该杂质进行定性定量检测。

上述奥拉帕利杂质的制备方法如下：

3-氰基-4-氟苯甲醛经氨基化、缩合、环合和重氮化-还原反应制备得到具有式I结构的奥拉帕利杂质。

第一步，将3-氰基-4-氟苯甲醛溶解，再加入氨，升温至一定温度，反应得到化合物1；

第二步，将化合物1、(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、溶剂加入反应釜中，搅拌，在一定温度下加入碱，保温反应至反应终点(化合物1的HPLC含量低于2％)，得到化合物2；

第三步，将化合物2、溶剂加入到反应釜中，搅拌，升温至一定温度，加入碱，继续升温至一定温度，反应得到化合物3；

第四步，将化合物3、盐酸加入到反应釜中，降温至一定温度，加入亚硝酸盐，反应得到化合物I；