[发明专利]USP7抑制剂

说明书

本申请涉及式(I)所示的USP7抑制剂，及其制备方法和其在肿瘤疾病中的治疗用途。在制备过程中，通过取代、偶联、还原、脱保护等一系列反应，得到本发明化合物。

技术领域

本申请涉及一种USP7抑制剂，及其制备方法和其在肿瘤疾病中的治疗用途。

背景技术

翻译后修饰(PTM)一般是在蛋白质生物合成后对蛋白质进行酶修饰.PTM的包括甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化、泛素化、S-亚硝基化等。作为研究最多的PTM之一，泛素化涉及细胞内的蛋白水解机制，并调节细胞内的许多物理活动。将泛素加到底物蛋白质上的过程称为泛素化，这有助于蛋白质的降解。泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)组成的级联反应可以催化靶蛋白的泛素化。首先，泛素在三磷酸腺苷的参与下被E1激活，并通过反式硫基化反应转移到E2，然后在E3的存在下与底物蛋白的赖氨酸或α-氨基结合。最终，具有四个以上泛素分子的蛋白质标记可以被识别，并受到26S蛋白酶体的影响，在那里它们被降解，产生小的多肽。

去泛素化酶(DUBS)负责去除泛素，并通过将泛素降解来保持底物的稳定性。到目前为止，已鉴定出约100个DUB，根据它们的Ub蛋白酶结构域可以分为五个亚类：泛素特异性蛋白酶(USPS)、泛素C末端水解酶(UCHs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUS)、半胱氨酸依赖蛋白酶的Machado-Joseph病蛋白酶(MJDS)和锌金属蛋白酶的JAB1/MPN/Mov34(JAMMS)。

拥有将近50个成员的USPS家族是所有DUB亚家族中最大的一个。这些成员都包括保守结构域，即Cys、His和Asp/Asn盒的三个主要功能结构域，它们负责泛素结合分子的重组。

在USP家族成员中，泛素特异性蛋白酶USP7，又称疱疹相关泛素特异性蛋白酶(HAUSP)，是1997年发现的一种独特的去泛素酶，它是泛素特异性蛋白酶家族中与单纯疱疹病毒1型即刻早期蛋白(Vmw110)相互作用的新成员。后来，USP7被发现与其他病毒蛋白相互作用，如Epstein-Barr病毒(EBV)的Epstein-Barr核抗原1(EBNA1)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的vIRF1(病毒干扰素调节因子1)蛋白，因此表明它是疱疹病毒的通用靶标，并将其命名为疱疹相关泛素特异性蛋白酶。到目前为止，USP7是研究最广泛的去泛素酶，被认为是促进肿瘤生长和影响患者对肿瘤的免疫反应的癌基因。

USP7在多种癌症中高度表达，并影响癌症疾病的进展。此外，USP7在不同的肿瘤中扮演不同的角色。在前列腺癌中，USP7的高表达与肿瘤的侵袭性直接相关。USP7在非小细胞肺癌(NSCLC)中通过p53依赖通路在癌变中发挥关键作用。研究表明，在体内，USP7的变化调节结肠癌的生长和凋亡敏感性。USP7维持DNA损伤反应并促进宫颈癌，并与宫颈癌患者的低生存率呈正相关。USP7通过稳定GATA1调节人类红系终末分化，为白血病提供一定的治疗。简而言之，USP7在多种病理过程中起着重要作用，从治疗的角度来看是一个很好的靶点。

USP7不仅在调节病毒蛋白、免疫反应、癌基因和DNA损伤等细胞通路中发挥作用，而且在多种癌症中的异常表达，因此是一个很有前途的靶点。但是，由于缺少USP7和小分子抑制剂之间的蛋白共晶结构，很长一段时间没有发现有效的选择性USP7抑制剂。几年来，一些USP7小分子抑制剂及其与USP7复合物的晶体结构结构陆续发表，这些结构为获得基于结构的小分子抑制剂提供了指导。近年来，虽然有一些USP7小分子抑制剂报道出来，但是这些USP7抑制剂由于体内药效数据不尽如人意，因此目前尚无USP7小分子抑制剂进入临床试验。因此，具有良好体内活性的USP7抑制剂亟待开发，以尽早用于USP7异常表达的肿瘤患者的治疗。

本发明所属化合物是USP7去泛素化酶抑制剂，可以高选择性的抑制USP7去泛素化酶，从而安全、有效的治疗USP7异常表达的肿瘤患者。

发明内容

在一个方面，本发明提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，