[发明专利]一种新的间苯三酚和三甲基间苯三酚注射液制备方法

说明书

本发明涉及一种新的含间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液的药物组合物的制备方法，属于药物制剂领域。本发明制得的间苯三酚注射液解决了目前间苯三酚注射液剂型存在易降解、稳定性差的问题。

技术领域

本发明涉及一种新的含间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液的药物组合物的制备方法，属于药物制剂领域。本发明制得的间苯三酚注射液解决了目前间苯三酚注射液剂型存在易降解、稳定性差的问题。

背景技术

间苯三酚，是亲肌性非阿托品非婴粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，临床上用于治疗机体功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。与其他平滑肌解痉药相比，其最大特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样不良应，也不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能的影响极小。由于只作用于痉挛平滑肌，所以对正常平滑肌的影响很小。

间苯三酚是目前广泛应用于临床的新型解痉止痛药，广泛应用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病，主要用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛、肾结石排石、妇科痉挛性尿道、多种疾病引起的腹部疼痛、内窥镜检查引起的痉挛性疼痛的治疗以及怀孕期间子宫收缩的辅助治疗。综合上诉，间苯三酚安全有效，有很好的临床应用价值。

间苯三酚注射液，原研制剂是由TEVA SANTE生产，于1993年1月在法国上市，商品名为规格为4ml∶40mg。于2000年时由中国香港展宏药业进口，商品名为规格为4ml∶40mg(以间苯三酚无水物计为31.12mg)(三甲基间苯三酚4ml∶O.04mg)。

间苯三酚二水合物，化学名为1，3，5-三羟基苯二水合物，分子式C₆H₁₀O₅，分子量为162.1，为白色或类白色粉末；微溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于二氯甲烷；熔点为117℃，分配系数Log P(辛醇/水)为0.25；其化学结构式如下：

文献报道，间苯三酚主要有无水物、二水合物、甲醇合物、DMSO合物等晶体形式。而间苯三酚二水合物晶体有三种构成形式，详见附图1。

三甲基间苯三酚，化学名为1，3，5-三甲氧基苯，分子式为C₉H₁₂O₃，分子量为168.19，为白色结晶粉末；几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙腈等有机溶剂；熔点为51～53℃，其化学结构式如下：

通过间苯三酚和三甲基间苯三酚的结构式可以看出：间苯三酚具有三个酚羟基，其水溶液易被氧化降解、遇光分解；而三甲基间苯三酚具有三个三甲基团，在结构上处于极其稳定的状态，几乎不溶于水。

根据原研说明书可知：三甲基间苯三酚在制剂中浓度为0.01mg/ml，说明其在制剂中的用量极少且易被生产组件吸附，造成含量下降。由于间苯三酚的水溶液对光敏感且易被氧化导致其稳定性差，易变色易析出、而三甲基间苯三酚在水中溶解度极差且用量极少易被生产组件等吸附，严重限制了间苯三酚注射液在临床上的广泛应用。

针对上述问题，本发明意在寻找一种新的间苯三酚和三甲基间苯三酚组合物注射液的制备方法，以解决间苯三酚在注射剂溶液中稳定性差、易分解变质等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种间苯三酚注射液，该注射液具有易贮存、稳定性好，不易变质，方便临床应用的特点。此外本发明提供了一种新的间苯三酚和三甲基间苯三酚组合物注射液的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

本发明制得的间苯三酚注射液含有间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、2-羟丙基-β- 环糊精，盐酸。