[发明专利]一种注射用混悬油剂及其制备方法

说明书

本申请提供一种注射用混悬油剂及其制备方法，属于医用配制品技术领域。包括哌拉西林、他唑巴坦，哌拉西林与他唑巴坦比例为8:1或4:1，还包括有液体介质、助悬剂、抗氧剂，液体介质为注射用油，哌拉西林：液体介质为1:5‑1:20，将本申请所得注射用混悬油剂用于肌肉注射，提高了哌拉西林和他唑巴坦制剂的稳定性，相对于成盐和冻干工艺，具有工艺简单、生产周期短、能耗较低等优点。

技术领域

本申请涉及一种注射用混悬油剂及其制备方法，属于医用配制品技术领域。

背景技术

哌拉西林钠是一种半合成β-内酰胺类广谱抗生素，分子式C₂₃H₂₇N₅O₇S·H₂O，分子量535.58，主要用于治疗敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等。本品与氨基糖苷类合用亦可用于有粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。

他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，分子式C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量300.29，其临床应用效果较好，抑酶谱更广、组织穿透性强、分布广。它对染色体、质粒介导的及多种超广谱酶、青霉素酶均有抑制作用。

哌拉西林和他唑巴坦二者合用具有较好的协同作用。目前市售的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠于1992年2月7日首次在法国上市，商品名为“TAZOCILLINE”，其后陆续在美国、欧盟、日本上市，美国、日本上市产品商品名“ZOSYN”，欧盟上市产品商品名“Tazocin”。目前市售品种有哌拉西林与他唑巴坦8:1和4:1两种规格。临床适用于对本品敏感的葡萄球菌属、大肠菌属、枸缘酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、普罗韦德斯菌属、绿脓菌属引起的败血症、复杂性膀胱炎、肾盂肾炎。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是哌拉西林与他唑巴坦先与碳酸氢钠反应成哌拉西林钠与他唑巴坦钠，然后在通过冷冻干燥制成供注射用粉末；然而哌拉西林钠和他唑巴坦钠稳定性较差，成盐过程碳酸氢钠较高的碱性会使产品杂质升高，虽然冻干制剂在一定程度可改善产品稳定性，但产品遇高温降解以及临床使用前溶解后的水解仍然存在较大风险。

发明内容

有鉴于此，本申请首先提供一种含哌拉西林和他唑巴坦组合物的注射用混悬油剂

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种注射用混悬油剂，包括哌拉西林、他唑巴坦，哌拉西林与他唑巴坦的质量比为8:1或4:1，还包括有液体介质、抗氧剂，液体介质为注射用油，哌拉西林：液体介质为1:5-1:20。

本申请混悬油剂中，哌拉西林和他唑巴坦以固体形态被注射用油的液体介质隔离，不与酸、碱、水、氧气等接触，基本不会发生降解，稳定性优于注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠。配合抗氧剂，用于肌肉注射，提高了哌拉西林和他唑巴坦制剂的稳定性。

进一步的，作为优选：

所述液体介质为注射用大豆油、中链油(即甘油三酯)、蓖麻油中的任一种；主要作用还是作为混悬的媒介隔绝水和空气，提高稳定性。

所述哌拉西林：液体介质为1:7-1:9。

还包括有助悬剂，防止固体微粒沉淀聚集，所述助悬剂为卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80中的任一种，不仅满足助悬效果，且所选助悬剂都是可在油中溶解的辅料，配合液体介质，以实现上述效果。

所述抗氧剂为维生素E、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二特丁基羟基甲酚(BHT)中的任一种。抗氧剂可防止油脂，尤其是植物油中不饱和脂肪酸被氧化，上述抗氧剂均为油溶性，与液体介质均有很好的相容性。

还包括有止痛剂，缓解局部刺激，油溶剂又是混悬剂刺激性要比普通注射剂大，故所述止痛剂采用苯甲醇。