[发明专利]普芦卡必利杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种普芦卡必利杂质的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，本发明以4‑氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢‑N‑[1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶基]‑7‑苯并呋喃甲酰胺作为原料，以原料易得N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、二丁基羟基甲苯(BHT)和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作为催化剂，一锅法制备目标产物，为普芦卡必利产品中这两种杂质的检测和含量控制提供了高纯度的对照品，反应时间短，收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术领域：

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利杂质的合成方法。

背景技术：

琥珀酸普芦卡必利，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘。

EMEA(https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/resolor-epar-public-assessment-report_en.pdf)公开了琥珀酸普芦卡必利评估报告。报告表明：对三批商业规模批次的样品在不同的存储条件下进行稳定性研究，包括根据ICH稳定性指南完成的24个月，25℃、60％RH条件下的长期稳定性研究6个月，30℃、70％RH和40℃、75％RH的加速稳定性研究。在各种条件下，各种参数未发现明显的变化。另外进行了光降解和同批次的溶液中强降解的研究，对pH、氧化试剂及光产生的影响进行了评价，目的是为了确定琥珀酸普卡必利潜在的降解杂质。结果显示，琥珀酸普芦卡必利对光、金属离子是极为敏感的，对氧化介质是不稳定的。

Selective separation and characterisation of stress degradationproducts and process impurities of prucalopride succinate by LC-QTOF-MS/MS.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.报道了琥珀酸普芦卡必利在强制降解条件下降解情况：

在室温下，在0.1N HCl中以较温和的条件开始酸水解，但是未观察到降解。酸性强度逐渐增加到1N，并在75℃回流24h，但未观察到充分降解。因此，为了获得最佳降解效果，在5N HCl下进行酸水解，在75℃回流27.30h，得到两种主要降解产物，5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺和4-氨基-5-氯-N-(1-(3-羟丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺。

氧化降解研究，在室温下用1％H₂O₂进行24h，这个药物被发现是稳定的。随后，当研究在3％H₂O₂进行42h，观察到两个降解产物，分别为3-氨基-4-氯-2-甲酰-6-((1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)氨甲酰)甲酸苯酯，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3,5-二羟基-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-氧化物。

但在最终产品中，通过LC-MS/MS发现了4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺，4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺)-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-氧化物，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺)-1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢吡啶-1-氧化物。

本发明通过化学合成方法制备4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺和4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺，以提供这两种杂质作为对照品来控制琥珀酸普芦卡必利的产品质量。

发明内容：