[发明专利]一种依替巴肽注射液杂质及其制备和检测方法

说明书

本发明提供一种依替巴肽注射液杂质及其制备方法和检测方法，属于制药技术领域。式I所示的杂质，其结构式如下所示。本发明对依替巴肽注射液进行高温破坏和酸破坏时，制备式I所示的杂质。本发明可以分离制备式I所示的杂质，为依替巴肽注射液的杂质检测提供了新的对照品，更有利于依替巴肽注射液中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种依替巴肽注射液杂质及其制备方法和检测方法。

背景技术

依替巴肽注射液商品名为INTEGRILIN，由SCHERING CORP开发，并于1998年05月18日经FDA批准在美国上市。依替巴肽注射液是一种血小板聚集抑制剂。临床上应用于治疗急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)患者，包括接受药物治疗的患者和进行经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，以降低死亡或新发生心肌梗死的联合终点发生率。在美国已经使用了近22年，安全有效。

2020年05月14日，国家药品监督管理局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》(2020年第62号)，要求注射剂仿制药品与原研药品质量和疗效的一致性，其中比较重要的一个方面就是杂质谱的一致性研究。

依替巴肽注射液在稳定性期间会逐渐降解产生杂质，如果不对其中的杂质进行结构确定，将会给依替巴肽注射液的质量控制带来较大的风险；只有通过确定杂质化学结构，了解杂质产生机理，进而对该步反应操作进行有效的控制，才能确保依替巴肽注射液符合质量要求。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种依替巴肽注射液杂质。

本发明的另一目的是提供上述依替巴肽注射液杂质的制备方法。

本发明的第三个目的是提供依替巴肽注射液中上述杂质的检测方法。

本发明的第四个目的是该杂质在检测依替巴肽注射液的质量方面的应用。

本发明的技术方案如下：

式I所示的杂质，其结构式如下所示：

本发明还提供式I所示的杂质的制备方法，其包括以下步骤：

依替巴肽注射液在稳定性期间会逐渐降解产生杂质，且随着稳定性放样时间的延长，杂质降解量不断增加。本发明的发明人在依替巴肽注射液中发现式I所示的杂质，且随着稳定性放置时间的延长，该杂质含量会超过鉴定阈值0.2％，目前没有文献报道依替巴肽注射液中含有该未知杂质。参照ICH指导原则，有必要了解该未知杂质的产生机理，并进一步制备分离，通过LC-MS、NMR等表征手段对该杂质进行结构确定，从而有效控制依替巴肽注射液的产品质量。

基于对依替巴肽的结构分析，本发明的发明人分别采用高温、酸、碱、氧化等破坏条件，对依替巴肽注射液和依替巴肽原料药的水溶液进行破坏研究，考察该未知杂质的降解途径。发明人在高温和酸破坏样品中均检测到了该未知杂质，且在酸破坏条件下，该杂质降解明显。因此，该未知杂质的降解途径主要为高温破坏和酸破坏。

本发明将依替巴肽注射液和依替巴肽原料药的水溶液进行高温破坏时，此处的高温一般指75℃～100℃。

在一种优选方案中，本发明的发明人将依替巴肽注射液进行高温破坏时，它包括如下步骤：依替巴肽注射液在75℃～85℃的条件下进行化学反应，制备式I所示的杂质。

在一种更优选方案中，依替巴肽注射液进行高温破坏时，反应温度为80℃，反应时间为18～30小时，优选为24小时。

在一种方案中，本发明将依替巴肽注射液进行酸破坏时，它包括如下步骤：将依替巴肽注射液与酸溶液在20℃～70℃的条件下进行化学反应，制备式I所示的杂质。