[发明专利]一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法，具体公开了在有溶剂或无溶剂下，化合物I与三氯氧磷、有机碱反应，得到如式II所示的化合物；其中，X为N或C(R³)；Y为N或C(R²)；Z为N或C(R¹)；R¹、R²和R³独立地为氢、卤素或C₁‑C₆的烷基。本发明的合成方法操作简便，将关环和氯代步骤一锅法完成，所用试剂污染小，剔除了传统的氯乙醛或硫酸等试剂，产品收率和纯度明显提高。

技术领域

本发明涉及一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法。

背景技术

杂环化合物是化学分子中一类极其重要的分支，众多药物分子都含有杂环结构的母核。其中氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物，作为一种常用的合成中间体，因在抗肿瘤，抗炎，抗病毒和心血管领域都表现出独特的生物活性，越来越受到人们的关注。

目前氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物现有的合成方法，主要有以下两种：

方法一：六元含氮杂环和氯乙醛加热反应关环，然后氯代得到目标物。如专利WO2020163193和WO 2013064984。该路线的缺点是，反应用到有毒的氯乙醛，非常不环保，并且反应分两步进行，收率低，杂质多。

方法二：中间体A1在硫酸中关环，然后氯代得到目标物，如专利WO2013012915和CN110156786A。该路线的缺点是，反应脱水关环用到大量的硫酸，造成酸污染严重。并且，含氮杂环上的取代基，如碘，甲硫基，巯基，氰基等基团，在硫酸中不稳定，不适合用这种方法合成。专利WO2020097389中报道了用醋酸/二甲苯等温和条件关环，但收率很低(16％)。

发明内容

为了解决现有技术中氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法中存在的诸多问题，本发明提供一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法。该方法操作简便，所用试剂污染小，剔除了传统的氯乙醛或硫酸等试剂，产品收率和纯度明显提高。

本发明提供了一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法，其包含以下步骤：在有溶剂或无溶剂下，化合物I与三氯氧磷、有机碱反应，得到如式II所示的化合物；

其中，X为N或C(R³)；Y为N或C(R²)；Z为N或C(R¹)；

R¹、R²和R³独立地为氢、卤素或C₁-C₆的烷基。

在某一方案中，当R¹、R²和R³独立地为卤素时，所述卤素为Cl、Br或I。

在某一方案中，当R¹、R²和R³独立地为C₁-C₆的烷基时，所述C₁-C₆的烷基为C₁-C₄的烷基，例如为甲基。

在某一方案中，X、Y和Z的定义选自以下1)或2)：

1)X为C(R³)；Y为C(R²)；Z为N或C(R¹)；

2)X为C(R³)；Y为N；Z为C(R¹)；