[发明专利]一种头孢呋辛酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：(1)将D‑7ACA加入到水中，滴加碱液溶解；加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液进行酰化反应，反应结束后分层得到水相，加入活性炭脱色，过滤，然后加入二氯甲烷并滴加盐酸进行结晶，过滤干燥，得到MDCC；(2)将MDCC加入有机溶剂中，加入氯磺酰异氰酸酯进行氨甲基酰化反应，待反应结束后，加预冷水进行水解得到头孢呋辛酸的混悬液；然后分多次滴加碱溶液，每次滴加完成后进行养晶，最后体系pH＝1.0～2.0，过滤、洗涤得到头孢呋辛酸产品。本发明所得到的产品稳定性好，产品流动性好，易分装；产品结晶尺寸相大大提高，稳定性明显得到改善。

技术领域

本发明涉及到头孢呋辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢呋辛酸(见式Ι)是头孢呋辛钠的中间体，头孢呋辛钠属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。

目前，国内外生产头孢呋辛酸(见式Ι)的工艺路线以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或去乙酰基7-氨基头孢烷酸(D-7ACA)为原料，其中以D-7ACA为原料，工艺路线短，成本低，成为国内外公司首选的原料。D-7ACA与甲氧亚氨基呋喃乙酰氯反应生成中间体去氨甲基头孢呋辛，然后再与氯磺酰异氰酸酯进行反应、水解得到目标产物。

但是，头孢呋辛酸的稳定性一直是一个难解决的大问题，如何得到结晶性状好且稳定的产品，这需要深入研究。

中国专利文件CN101289456A公开的头孢呋辛酸的合成方法，包括步骤：(1)以7－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N－酰化反应，再将反应产物的3位乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC；(2)MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶。该方法主要技术特点是步骤(1)水解的时候避免了采用强碱性环境，而是采用条件温和的酶法水解，使得产品的收率提高8％以上可达到93％，与此同时可提高产品的稳定性。步骤(2)头孢呋辛酸在水相环境结晶，有利于杂质及酸性介质的去除，可以提高产品的稳定性，同时降低生产成本。但随着科学技术的进步，使用D-7ACA已经成为主流的生产工艺，能够降低其生产成本；而且其头孢呋辛酸结晶体系为水相，众所周知，水相结晶出产品晶体极细，不适用于生产离心操作。

中国专利文件CN106432267A公开的头孢呋辛酸的合成方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸：所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。液态酯类回收处理对于放大生产比较困难，而且工艺过程中存在浓缩步骤，实际生产过程中比较耗费能源和工时。

中国专利文件CN104072516A公开的头孢呋辛酸的合成方法，具体包括以下步骤：A)在0～15℃温度下，向乙酸乙酯、3-去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酰异氰酸酯；B)控制温度在15～25℃范围内，继续向反应液中加入活性炭，搅拌反应、过滤；C)取滤液，降温，加入水后，继续加入碳酸氢钠，分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30％HCl，调节pH，降温到0～10℃温度下，养晶，抽滤，水洗滤饼。头孢呋辛酸结晶过程中，会经过成钠盐溶解过程，此过程料液稳定性会变差，导致产品降解以及色级增加。

综上所述，现有适用于大规模生产的头孢呋辛酸制备工艺得到的头孢呋辛酸产品晶体颗粒很小，稳定性普遍较差，产品色级较高。因此，如何改进工艺，提高头孢呋辛酸产品稳定性，降低产品色级，成为亟待解决的问题。