[发明专利]硫辛酸胆碱酯组合物及使用方法

说明书

本发明涉及硫辛酸胆碱酯组合物及使用方法。本发明大体上涉及包含硫辛酸胆碱酯或其衍生物和非水性赋形剂的药物组合物及其用于治疗眼部疾病或病症(例如，老花眼)的用途。

本申请是申请日为2015年3月3日、申请号为201580012000.6、发明名称为“硫辛酸胆碱酯组合物及使用方法”的申请的分案申请。

发明领域

本发明大体上涉及包含硫辛酸胆碱酯或其衍生物和非水性赋形剂的药物组合物及其用于治疗眼部疾病或病症(例如，老花眼)的用途。

发明背景

老花眼和调节幅度

随着我们变老，我们的晶状体经历使其更难以对近处的物体聚焦的生理学变化。这是为什么每个人需要阅读眼镜，甚至早在35-40岁时。眼睛改变光焦度的能力(也被称为调节幅度)随着年龄显著地下降。调节幅度在儿童和年轻人中是20屈光度，但是其在25岁时降低至10屈光度，并且在60岁时降低至≤1屈光度。与年龄相关的不能对近处的物体聚焦被称作老花眼。我们所有人将发展老花眼并且将使用矫正的晶状体除非发现新的治疗。

许多因素有助于引起老花眼。在由水通道蛋白-0的调节过程中形成的晶状体纤维细胞流体层(参见图1)已牵涉老花眼。如图所示，当睫状肌收缩时(亥姆霍兹调节理论)，小带上的张力被释放并且晶状体囊中储存的势能被释放，并且在晶状体的赤道平面上产生运动力。如晶状体的有限元分析所示，该力来源于晶状体周的赤道位置处的小带晶状体附着点附近。晶状体由长纤维细胞构成，且“新的”细胞生成于表面处。这些纤维细胞形成类似于“管”的微流体通道。这用于维持晶状体调节功能。功能失调的“老的”纤维细胞向内移位。这提供了当小带张力被释放时将外部“流体隔室”流体向晶状体的中部(中央光轴)移动以增加几何曲率(光学倍率)的有效的手段。通过与针对血液流过微毛细血管(＜10um)所报道的类似的特殊现象促进该流体运动。小的血浆层(由Fahraeus-Lindqvist描述的现象)沿着血管的外围形成。这降低了表观或有效的测得的血细胞比容粘度，并且改善了具有较低背压的血流。

在晶状体纤维细胞(也是约10um直径)内，类似的现象显然在运作。在近视聚焦的调节过程中，在晶状体纤维细胞中作为细胞壁/细胞膜的衬里的丰富的水通道蛋白-0允许水从细胞中流出。通过这些相同的间隙水通道，将溶解的微量营养物(包括治疗性药物)提供至晶状体。此外，它们的未公开的固有功能的一部分有利于需要前述流体运动以改变晶状体几何结构的调节幅度。沿着细胞内纤维细胞膜壁形成的水层降低了阻抗或电阻并且向内核胞质蛋白给予“润滑作用”；这是以前被忽视的现象。尽管蛋白核心(晶状体纤维细胞的内部的内侧)可以具有较高的特性粘度，但是在核与内膜之间形成的“润滑因子”或微表层(＜1nm)显著降低了非本征粘度(如血液血细胞比容表观粘度)。这允许晶状体胞质在有限的小带力的范围内朝着中央视轴移动以增加光学倍率。

该水层的损失意味着需要更大的力以将流体从赤道通道移动至光学通道(为了增加几何曲率-光学倍率)。类似地，当水通道蛋白-0结构-功能因为随着年龄的氧化应力所造成的二硫键形成至核心蛋白而受到损坏时，该功能层受到损坏并不起作用。

发明概述

本发明人已经发现硫辛酸胆碱酯(“LACE”)(参见例如，第8,410,462号美国专利)可以修复负责流体运动的该重要流体层、修复近视并降低受二硫化物交联影响的核心晶状体胞质模量。因此，需要LACE制剂用于治疗其中失去该重要流体层或其中二硫化物交联是个问题的眼部疾病或病症(例如，老花眼)。