[发明专利]布地奈德鼻喷剂及其制备方法

说明书

本发明公开了布地奈德鼻喷剂及其制备方法，其中Avicel的质量分数为3～4.5％，与现有商品相比，本发明布地奈德鼻喷剂药液的触变性显著改观，表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所不具有的突出表观性能，可以兼顾启动压力、喷雾式样、鼻粘膜吸附效果多种性能优势，药液可更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果，进而有望在降低给药剂量情况下保有同药效，具有更低剂量的临床优势，同时还显著降低了喷雾中可吸入微粒物的含量，提升了产品的安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及布地奈德鼻喷剂及其制备方法。

背景技术

布地奈德，是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应，临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。

布地奈德的鼻喷雾剂由原研公司阿斯利康率先推出，其制剂处方由公告号CN1168450C的中国发明专利已经披露。

药物作为一种特殊的商品，其活性成分的给药剂量是一个关键性的参数指标。过高的活性成分给药量，通常会带来一些例如安全剂量窗口、副作用、成药性等不利因素的重大影响，因此低剂量且稳定的疗效是医药技术重要的关注焦点。

布地奈德鼻喷剂最初上市时的单次单鼻孔给药剂量为50μg。如CN1168450C号专利中所披露的，在后续研发中，阿斯利康将单次单鼻孔给药剂量优化至32μg，并以该32μg剂量的产品上市至今。由此可见，优化制剂技术，提升给药后人体的药物吸收，进而可望在降低给药剂量的同时达到相同/相近的给药效果，是一个重要的研究方向。

发明内容

本发明的目的是通过优化布地奈德鼻喷制剂的处方，提升产品的鼻腔吸收效果和安全性。

专利CN1168450C中披露了现行布地奈德鼻喷剂产品的制剂处方，其组成为布地奈德微粒、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、吐温80、乙二酸四乙酸二钠、山梨酸钾、HCl(调溶液pH＝4.5)和水。

其中，微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠是作为增稠剂添加，目的是为了“形成具最小凝聚倾向的稳定悬浮剂或形成沉积物”，专利CN1168450C的实施例1和2中进一步披露了增稠剂微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠(Avicel)的添加量约为1.224wt％。

增稠剂是一类可以提高体系黏度的添加剂，如专利CN1168450C中所描述的，布地奈德鼻喷剂产品中通过添加增稠剂增加体系黏度，进而使布地奈德颗粒保持均匀稳定的悬浮状态。

本发明在制剂处方优化过程中发现，原研添加了增稠剂的布地奈德鼻喷剂产品虽然能够保持活性颗粒均匀悬浮，但是经鼻喷给药后，药液会迅速沿着鼻腔壁流淌，进而药液在鼻腔粘膜处停留时间有限，药液中活性成分不能被有效的吸收。

药液沿鼻腔流淌，是因为药液黏度低，无法有效吸附在鼻腔粘膜处。通常直接增加药液黏度，有利于增加药液在鼻腔粘膜处的粘附作用。但是高黏度的药液体系会削弱其喷雾效果，使得喷射出的药液呈柱状，而非雾状，不利于药液在鼻腔粘膜的大面积散布，且过高黏度的药液还会影响药液中颗粒悬浮的均匀性。同时，药液的黏度过高，会需要更高的压力才能启动MDI鼻喷装置，降低鼻喷装置的易用性。

因此，药液黏度的最终确定需要综合考虑吸附效果、喷雾式样效果、启动需要施加的压力等多种因素，这可能是原研在其产品中选择1.224wt％Avicel浓度的原因，其可能更多地考虑了启动压力、喷雾式样的因素。