[发明专利]伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺

说明书

本发明提供了一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺。该伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水，该伊达比星原液的pH值为4.0～4.4。当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺。

背景技术

伊达比星是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II，从而抑制核酸合成。该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加。与柔红霉素相比，伊达比星具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。伊达比星结构如下：

原研注射用伊达比星的辅料中使用了乳糖，根据当前注射剂一致性评价的要求，自研制剂应与参比制剂处方(通常为原研药处方)相同，因此各目前的注射用伊达比星中必然使用乳糖。伊达比星含有伯胺基，乳糖为还原糖，含活性半缩醛羟基，两者在高温下发生美拉德(Maillard)反应，伊达比星与乳糖缩合脱去一个分子，得到式具有如下结构的伊达比星杂质：

由于伊达比星可以与乳糖发生美拉德反应，属于制剂中原料与辅料的配伍禁忌。因此在制剂中为了避免配伍禁忌，产生杂质，应当避免乳糖在伊达比星制剂中的使用或者避免伊达比星与乳糖直接接触。但是，根据当前一致性评价要求，又难以避免二者的直接接触，因此就需要控制二者接触时的反应活性，以控制上述杂质的产生。但是目前还没有任何现有技术披露该杂质的控制方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺，以解决现有技术中的伊达比星和乳糖容易反应生成杂质的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种伊达比星原液，伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水，伊达比星原液的pH值为4.0～4.4。

进一步地，上述乳糖的pH值为4.3～4.9。

进一步地，上述盐酸伊达比星和乳糖的重量比为1:8～12。

根据本发明的另一方面，提供了一种注射用伊达比星，由伊达比星原液冻干得到，该伊达比星原液为上述任一种的伊达比星原液。

根据本发明的又一方面，提供了一种上述的注射用伊达比星的冻干工艺，该冻干工艺包括将伊达比星原液依次经过预冻、一次干燥和二次干燥得到注射用伊达比星。

进一步地，上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液降温至-45～-55℃并保温100～150min；继续降温至-50～-60℃并保温100～150min。

进一步地，上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液在30s～90s内降温至-48～-52℃并保温110～130min；继续在30s～90s内降温至-50～-55℃并保温110～130min。

进一步地，上述一次干燥的过程包括：在第一真空状态下，将预冻得到的预冻品升温至0～10℃并保温960～1050min；在第一真空状态下，继续升温至35～43℃并保温200～300min，优选第一真空状态的真空表压为0.100mba～0.150mbar。