[发明专利]交联型酸响应天然多糖聚合物前药、制备方法及用途

说明书

本发明公开了交联型酸响应天然多糖聚合物前药、制备方法及用途。该天然多糖前药可在水溶液中自组装，并通过光交联或化学交联制备出具有高稳定性的酸降解型天然多糖前药纳米药物，同时可在其内核中物理包埋其他抗肿瘤药物，在高效抗肿瘤方面有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂及制备方法和用途，特别涉及交联型酸响应天然多糖聚合物前药、制备方法及用途。

背景技术

近年来，众多科研工作者致力于研究用于治疗癌症的药物。目前，临床上治疗癌症的方法主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗以及免疫治疗等，手术治疗只能针对肿瘤部位明确的实体瘤早中期的治疗，而对于发生转移的肿瘤和晚期肿瘤起到的效果甚微。放疗只能针对实体瘤，而对转移性肿瘤无能为力，通过放疗抑制肿瘤增殖的过程中还会损伤正常组织。免疫治疗是利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞。目前，已报道的利用免疫疗法抑制肿瘤生长的方法尚在研究之中，其抑制肿瘤的能力还亟待提高。因此，发展行之有效的抗肿瘤药物是科研工作者的当务之急。

多羟基类抗肿瘤药物，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱、雌二醇、替尼泊苷等，均为低分子量化合物，由于其富含氢键供体，能够与生物体内靶蛋白形成氢键作用力，具有较高的生物活性，并且羟基就有丰富的结构可修饰性，被广泛用于抗肿瘤领域的研究。但是由于多羟基类抗肿瘤药物母体多为多芳环结构，其水溶性差，血液清除快，药物靶向性差，对健康组织有较大毒副作用等问题，从而限制了这些化疗小分子药物的应用。

随着人类对肿瘤学、分子生物学、药学及化学等相关学科的不断探索，使得对抗肿瘤药物的研究有了长足的进步。通过对疏水性小分子抗癌药物前药化，可有效地解决上述问题。前药(prodrug)，也称药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到，在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物、从而发挥药效的化合物。前药本身并没有生物活性或者活性很低，经过体内代谢后转变为具有活性的物质。这种方式可以延长药物在血液循环中的时间，降低毒副作用，有效提高药物的利用率。多糖是自然界含量丰富的天然高分子之一，多糖不仅具有安全性、无毒性、亲水性和生物可降解性等特点，而且来源广泛、加工成本低。此外，由于多糖分子链上存在数量较多的活泼基团(如羟基、氨基等)，因此可以很方便地对多糖进行化学修饰，获得不同种类的多糖衍生物，使多糖成为药物输送系统的重要组成材料。

理想的纳米药物体系在正常生理条件下应具有足够的稳定性，到达肿瘤部位后可以有效释放药物，其对特定的刺激具有响应性。这些刺激作用包括：pH值、光照、离子浓度、氧化还原介质等。一般而言，人体内不同组织及细胞器的pH值会有所差异，如：血液及正常组织部位的pH值一般为7.4，肿瘤及病变部位的pH值为6.5左右，而内涵体及溶酶体内的pH值为5.0～5.5。利用肿瘤细胞偏酸性微环境的内源性刺激响应性的特点，设计纳米药物体系的结构，能够得到更广泛的应用。

在现有技术中，已有一些关于酸敏感性的前药的报道。但是，作为聚合物前药，应当具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且具有较高的载药量和抗肿瘤效率。作为抗肿瘤前药，还应当具有下列特征：(1)聚合物前药能够在水溶液中形成稳定的纳米药物，粒径分布均一。(2)聚合物前药纳米药物拥有稳定的结构，避免在体内循环过程中过早释放载药，提高纳米药物血液循环时间的作用。(3)聚合物前药纳米药物通过主动或被动靶向作用到达肿瘤细胞时，聚合物前药的壳层结构既能提高聚合物前药的跨膜效率，又有利于聚合物前药纳米药物通过内吞作用快速进入细胞内，提高药物的利用率；由于肿瘤细胞内的pH值较低，导致聚合物前药纳米药物破坏，快速释放出抗癌药物，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供交联型酸响应天然多糖聚合物前药，该前药可显著提高多羟基类化疗药物的水溶性和抗肿瘤活性。