[发明专利]一种降糖药利格列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

A、中间体II的制备：邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)，在催化剂1和有机溶剂1存在下，发生缩合反应，反应完全后饱和食盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，剩余有机物重结晶，真空干燥得到中间体II；所述的催化剂1为H₃PO₄、P₂O₅、POCl₃中的一种或其组合，所述的有机溶剂1为无水甲醇或无水乙醇；

B、中间体III的制备：将4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸在催化剂2及有机溶剂2作用下，发生缩合反应，得到化合物4；化合物4和Br₂在无水乙酸钠和冰乙酸作用下，控制反应温度和时间，发生溴代反应生成化合物5；化合物5与1-溴-2-丁炔，在碱性环境下，发生取代反应，反应结束后，加入冰水充分搅拌，过滤，洗涤，干燥，得中间体III；所述的催化剂2为HClO₄-SiO₂，所述的有机溶剂2为无水甲醇或无水乙醇；

C、中间体I的制备：中间体II与中间体III在无水碳酸钾作用下发生烷基化反应，反应结束后，加入溶剂3重结晶，过滤，洗涤，干燥，得中间体I；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)的摩尔比为1:1.1～1.2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的催化剂1与邻氨基苯乙酮(1)摩尔比为1:1.2～1.5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸摩尔比是1:1.2～1.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述催化剂2的用量为化合物3质量的1.0％～5.0％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的化合物4、Br₂、无水乙酸钠摩尔比1:1.2～1.5:1.3～1.5，反应时间3～4h，反应温度65～75℃。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤B所述的碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠，化合物5、1-溴-2丁炔和碱摩尔比为1:1～1.2:1.1～1.5。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C所述的中间体II、中间体III、无水碳酸钾摩尔比为1:1～1.1:1.5～1.8，溶剂3为无水乙醇或甲醇与水混合溶剂，V_{甲醇/乙醇}：V_水＝4～5:1。