[发明专利]一种降糖药利格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，本发明将邻氨基苯乙酮(1)和2‑氯乙酰胺(2)在催化剂和有机溶剂存在下，发生缩合反应得到中间体II；将4‑(甲氨基)‑1H‑咪唑‑5‑羧酰胺(3)经过缩合、溴代、取代等反应生成中间体III；最后中间体II与中间体III经过烷基化反应生成中间体I。本发明制备方法不仅避免了副反应的发生。而且节约了反应成本，操作条件均比较温和，收率高，后处理简单，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种降糖药利格列汀中间体的制备方法。

背景技术

糖尿病是由于机体胰岛素分泌完全缺陷或部分缺陷或胰岛素无法有效发挥作用，从而导致血糖值高于正常水平时发生的一种慢性疾病。糖尿病患者一般是通过口服药物治疗或胰岛素治疗。目前世界范围内常用的降糖药物有磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂等。利格列汀，别名利拉利汀，英文名称为Linagliptin，是由德国勃林格殷格翰公司研发， 2013年4月通过中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)认证并批准在中国上市销售，属于一种新的有效的选择性DPP-4抑制剂，分子式为C₂₅H₂₈N₈O₂，化学名称为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下所示：

利格列汀的大量临床研究结果表明，本品具有良好的耐受性和安全性，对 DPP-4的特异性识别效果好，接受本品治疗的患者中只有少数出现了轻微的不良反应，在对接受本品治疗的2型糖尿病患者的研究中，无论是单独给药治疗，还是与其他降糖药物联合治疗，均显示出良好的血糖控制效果。服用本品后大部分以原药的形式通过消化系统排出体外，代谢只是其次要的消除过程，所以肾功能或肝功能不全的患者无需调整剂量。因此，利格列汀受到越来越多糖尿病患者的青睐，具有广阔的市场前景，其合成研究也引起了国内外越来越多的化学工作者的关注。

目前，文献报道的利格列汀的合成路线有以下几种：

1)专利CN105440034B公开了一种利格列汀及其中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到利格列汀中间体化合物B；将化合物B与(R)-3- 氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代反应，得到化合物C；化合物C与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉发生烷基化反应，得到利格列汀。合成路线如下：

该反应步骤存在副反应较多的缺点，除去这些杂质往往也需要用硅胶柱层析等手段，难以适用于规模化生产。

2)专利CN111574520公开了一种利格列汀中间体化合物Ⅴ，制备方法包括如下步骤：碱性条件下2-氯甲基-4-甲基喹唑啉Ⅱ和1-甲基尿嘧啶Ⅲ在有机溶剂中控温条件下反应得到中间体Ⅳ；将化合物Ⅳ与脲、碘源加入有机溶剂中，控温条件下加入催化剂和活性炭反应得到中间体Ⅴ。

该方法合成步骤虽然比较简单，但实际中试放大工艺中，产品收率相对较低，且杂质含量较高，在化合物Ⅳ与脲、碘源反应时，需要严格控制温度，温度过高，脲容易受热分解，不利于大规模工业化生产。

研究利格列汀一系列的合成路线发现，利格列汀大致可由三部分组成，2- 氯甲基-4-甲基喹唑啉、8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮和 (R)-3-氨基哌啶通过反应连接而成，所以合成其中中间体在整个利格列汀的制备工艺中非常重要。