[发明专利]达可替尼的制备方法

权利要求书

1.一种达可替尼的制备方法，包括如下步骤：

(i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，得式5化合物，其中，所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；

(ii)以硫化物作为还原剂、碱作为辅助试剂，在有机溶剂条件下，式5化合物发生还原反应，得式6化合物；其中，所述的还原剂选自硫化钠或硫化钠水合物，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合物，所述的碱选自碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；步骤(ii)在还原反应后还包括加入水进行高温析晶，后转为室温析晶；其中，高温析晶的析晶温度为55℃至75℃，室温析晶还包括补加水，式5化合物与补加水的质量比为1.0:10.0；

(iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物在N-甲基吡咯烷酮中进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物，其中，所述调节体系pH是用碱进行调节的，所述碱选自无机碱或有机碱；调节后体系的pH值为7至10；

其中，所述的精制为：采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解、过滤后，缓慢加入到预热的混合溶剂中，搅拌析晶，降温，过滤，烘干；

这里，所述的采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解，所述有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

所述的预热的混合溶剂选自乙醇/水，甲醇/水，异丙醇/水；

所述混合溶剂与式6化合物的质量比为9:1至20:1；且

所述的预热的混合溶剂的预热温度为40℃至80℃；

这里，所述达可替尼为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物，即式1化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为55℃至65℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:3.0。

7.根据权利要求1所述制备方法，其中，步骤(iii)为：式7化合物与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与式6化合物进行缩合反应，然后经淬灭，加热，调节体系pH，析晶，过滤，和精制，制得式1化合物；

这里，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种；

式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5；

所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至25℃；

式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.7:1.0至1.0:1.0。

8.根据权利要求7所述制备方法，其中，所述氯化试剂为氯化亚砜；

式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:1.0；

所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至10℃；

式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.85:1.0。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述淬灭所采用的质子溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种；和/或

所述加热的温度为30℃至100℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述淬灭所采用的质子溶剂为水；和/或

所述加热的温度为75℃至85℃。