[发明专利]达可替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种达可替尼的制备方法，所述的制备方法包括甲氧化、还原和缩合反应。本发明的制备方法的工艺简洁有效、操作简单可靠、经济效益高，更适于工业化生产；制备得到的达可替尼纯度高，整体收率高。

技术领域

本发明涉及但不限于药学领域，具体涉及达可替尼生产过程中的制备方法。

背景技术

达可替尼是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，属于第二代EGFR靶向药，和EGFR蛋白是不可逆结合，与突变蛋白结合后不可逆，具有持久的抑制效果，与吉非替尼相比，显著提高患者的中位无进展生存期，降低疾病进展风险，有望成为肺癌药物的一线药物。

达可替尼的化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺一水合物，其结构式为：

原研沃尼尔·朗伯有限责任公司在中国专利申请的同族专利CN1972688B报道了达可替尼的4种制备方法：制备过程中用到了贵重金属还原，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。

本发明提供一种改进的达可替尼的制备方法，该制备方法的工艺简洁有效、便于操作，更适于工业化生产。

本发明提供了一种达可替尼的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，制得式5化合物；

(ii)式5化合物发生还原反应，制得式6化合物；

(iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物；

这里，所述达可替尼为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物，即式1化合物。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选地，为氢氧化钾或氢氧化钠。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃，优选为55℃至65℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:3.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，所述步骤(ii)的还原反应为：以硫化物作为还原剂、碱作为辅助试剂，在有机溶剂条件下，式5化合物发生还原反应生成式6化合物；

任选地，所述的还原剂选自硫化钠、硫化钠水合物、硫化铵及其溶液中的一种，优选地，为硫化钠或硫化钠水合物；

所述的碱选自碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选地，为碳酸氢钾或氢氧化钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合物，优选地，为N-甲基吡咯烷酮、或甲醇。