[发明专利]一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：

将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶液与哌嗪-2,3-二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，所述催化剂选自碘化亚酮、四丁基碘化铵，生成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮；

2.根据权利要求1所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：

A：将5-氯-2-氟硝基苯与四氮唑在碱性条件下反应生成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑；

B：将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑加入酯类溶剂中，并与氯化亚锡二水合物在酸性条件下反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺；

C:将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺与亚硝酸钠水溶液和四氟硼酸反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐；

3.根据权利要求1或2所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液选自N，N-二甲基乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺中的一种。

4.根据权利要求1或2所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，所述5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐与哌嗪-2，3-二酮在N₂保护下，保持温度在110摄氏度反应8-16h。

5.根据权利要求4所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法，其特征在于，保持温度在110摄氏度反应12h。

6.一种哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括采用权利要求1-5任一项所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法制备得到的中间体(I)，进一步制备下式所示哌嗪类化合物：

7.根据权利要求6所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：

(1)将所述中间体(I)1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮与中间体(II)(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在碱性溶液中反应，生成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

(2)将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与三氟乙酸反应，生成哌嗪类化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸；

8.根据权利要求7所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体(Ⅱ)的制备方法包括：

第一步反应：将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸与5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯反应，生成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

第二步反应：将(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与4-硝基苯磺酰氯反应生成中间体(Ⅱ)(R)-5-(2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

9.根据权利要求8所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，第一步反应中，先将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，加热升温至50摄氏度，反应3小时，得到反应液；再将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，再缓慢滴加所述反应液。