[发明专利]一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用

说明书

本申请属于化学药物技术领域,涉及一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用，制备方法包括：通过将5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶剂与哌嗪‑2,3‑二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，生成1‑(5‑氯‑2‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)哌嗪‑2,3‑二酮，不仅可以避免采用剧毒的化合物，实现安全生产，而且生产工艺简单，产物收率高，纯度好，利于产业化应用。

技术领域

本申请涉及化学药物技术领域，具体涉及一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用。

背景技术

抗血栓药物主要分为抗血小板药品(如氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等)、抗凝血药品(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等)和溶血栓药物(如尿激酶、链激酶、纤溶酶等)。在临床应用之中，抗血小板药品和抗凝血药品主要用于预防动脉和静脉血栓，溶血栓药物用于血栓的溶解。

人体凝血过程包含两个过程：内源性途径和外源性途径及一个共同途径。外源性途径是指在损伤和各种外来刺激下，组织因子和活化的因子VII(FVIIa)结合形成复合物，然后该复合物再激活因子X(FX)形成活化的FX(FXa)。FXa再将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自于血液。通过级联反应激活因子XII(FXII)，活化的FXII(FXIIa)激活因子XI(FXI)，活化的FXI(FXIa)激活因子IX(FIX)，活化的FIX(FIXa)进而激活FX。后面通过共同途径产生凝血酶，凝血酶又反过来可以激活FXI。

出血风险是抗血栓药物的主要问题。因此，针对内源性途径，而对外源性和共同途径无影响的凝血因子是理想的抗血栓药物靶点。鉴于FXI/FXIa在凝血途径和凝血过程中的独特作用，以及FXI基因缺陷可防止血栓形成，并不显著增加出血风险的重要特征，FXI/FXIa已成为新型抗凝血药物研发的重要靶点。

目前，有多家公司有大环类衍生物做为FXIa抑制剂的专利报道，例如BMS的专利WO2011100401，WO2011100402，WO2013022814，WO2013022818，WO2014022766，WO2014022767，WO2015116882，WO2015116885，WO2015116886和WO2016053455；Merck公司的专利WO2017074832和WO2017074833；东阳光药业有限公司的专利WO2018133793等等。

但是，目前大环类衍生物的合成路线比较复杂，并且，合成过程中会用到有毒的化合物，不利于安全生产。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题和需求，本申请提供一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用，不仅可以避免使用有毒化合物，实现安全生产，而且工艺简单，利于产业化应用。

第一方面，本申请提供了一种哌嗪类中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶剂与哌嗪-2，3-二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，生成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮；

优选地，所述制备方法还包括以下步骤：

A：将5-氯-2-氟硝基苯与四氮唑在碱性条件下反应生成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑；

B:将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑加入酯类溶剂中，并与氯化亚锡二水合物在酸性条件下反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺；

C:将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺与亚硝酸钠水溶液和四氟硼酸反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐；