[发明专利]恩替卡韦的新制备方法以及中间体

说明书

本发明提供了用于恩替卡韦合成的新中间体，式II和式III所示化合物，以及利用这些新中间体合成恩替卡韦的新方法。利用本发明的新中间体合成恩替卡韦，不仅能够显著提高合成收率，还能降低生产成本。

技术领域

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及恩替卡韦的新制备方法及其中涉及的新手性中间体。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)化学名称为：(1S,3R,4S)-9-[4-羟基-(3-羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C₁₂H₁₅O₃N₅，分子量：277.3，结构式如下所示：

Entecavir由美国Bristol-Myers squibb公司研制开发，2005年3月被美国食品药品管理局批准上市。是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效的治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。

US5206244于1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途。其公布的制备方法以环戊二烯为起始原料，经过多步合成得到恩替卡韦(流程1)。后续有众多专利文献在此基础上进行改进。但此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难。反应过程中柱层析步骤较多，并且收率较低。

流程1

WO2004/052310(Bristol-Myers squibb)公开了众多合成方法，其中之一采用了(+)-Coreylactone diol为起始原料的路线(流程2)。该起始原料为前列腺素起始原料(-)-Coreylactone diol拆分后的对映体，且该中间体无其它使用用途。因此合理的利用该中间体可降低成本，减少废弃物处理成本，保护环境。以(+)-Coreylactone diol为起始原料的优势在于原料中已存在所有产品需要的手性中心。其原料本身的光学纯度很好，光学异构体极低。后续仅需要对部分官能团进行转变后合成恩替卡韦。终产品的手性纯度优异。

流程2

但是流程2中也存在问题，其中中间体I与2-氨基-6-氯嘌呤的对接反应收率很低，得到的中间体V纯度较差，影响整条路线的经济性。

因此，本领域需要开发新的恩替卡韦合成方法，该方法要能够以以中间体I为起始原料，同时还可以大幅提高恩替卡韦的合成收率，并降低生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供全新的恩替卡韦合成方法，采用该方法能够显著提高恩替卡韦的合成收率，并降低生产成本。

本发明的另一目的在于提供用于合成恩替卡韦的新中间体。

在第一方面，本发明提供一种恩替卡韦的合成方法，所述方法包括以下步骤：

1)将式I所示化合物与式II所示化合物反应得到式III所示化合物；和

2)将式III所示化合物反应得到恩替卡韦；

其中，R₁为任选取代的三苯甲基或(4-甲氧基苯基)二苯甲基；R₂为任选取代的硅烷基或苄基。

在优选的实施方式中，步骤1)中的反应溶剂为四氢呋喃或甲苯。

在具体的实施方式中，式II所示化合物如下所示合成：